甘肅省中醫(yī)院注射用血栓通臨床合理用藥分析

劉效栓　肖正國　劉軍剛

摘要：目的 通過分析影響中藥注射劑血栓通臨床效益與風險的相關因素，促進臨床合理用藥。方法 運用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，選取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的患者病歷與醫(yī)囑，內(nèi)容包括患者信息、藥物信息、藥物使用信息。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對血栓通臨床應用做合理性分析，采用二分類Logistic回歸分析尋找發(fā)生不良反應的相關因素。結果 共1229例患者被納入研究，10 947條用藥記錄。不合理用藥主要為適應證不恰當（21.11%），給藥時間長度不合理（1.87%），給藥劑量過大（0.9%）。回歸分析顯示：①對食物、藥物及其他物質有過敏史的患者，應用注射用血栓通后發(fā)生不良反應的風險增加8.725倍；②合并用藥使注射用血栓通發(fā)生不良反應風險增加1.799倍；③與消腫止痛合劑、健胃消食合劑、骨肽注射液、腺苷鈷胺、右旋糖酐注射液、多烯磷酰脂膽堿注射液、鹽酸氨基葡萄糖片等聯(lián)合用藥，可能是血栓通注射液發(fā)生不良反應潛在的風險因素。結論 注射用血栓通臨床不合理用藥因素主要表現(xiàn)在適應證不適宜、給藥劑量過大和用藥療程過長；不良反應的發(fā)生主要與患者過敏史、合并用藥、給藥劑量過大有關。

關鍵詞：注射用血栓通；合理用藥；Logistic回歸分析；危險因素

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.032

中圖分類號：R288 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）06-0125-04

Analysis on Clinical Rational Application of Xueshuantong Injection in Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

LIU Xiao-shuan1， XIAO Zheng-guo1， LIU Jun-gang1， ZHANG Min1， LI Li1， WANG Jiong1， LUO Yan-yan2

1. Pharmacy Department of Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730050， China；

2. Pharmacy College of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Abstract： Objective To investigate the influence of TCM Xueshuantong Injection on the clinical benefit and risk factors； To promote rational medication. Methods HIS system of Gansu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine was used， and the medical records and information of patients who used Xueshuantong Injection from August 1st， 2015 to August 1st， 2016 were selected， including patient information， medicine information， and medicine application information. SPSS19.0 software statistics was used for rational analysis on the clinical application of Xueshuantong； two-class Logistic regression analysis was used to look for adverse reactions related factors. Results Totally 1229 patients with 10 974 medical records were included in the study. Irrational use of medicine was mainly for inappropriate indications （accounted for 21.11%）， time of unreasonable administration （accounted for 1.87%）， and too large dosage （accounted for 0.9%）. Regression analysis showed： 1. Patients with history of allergies to food， medicine， and other substances， increased the risk of adverse reactions 8.725 times after application of Xueshuantong Injection； 2. The medicine combination increased the risk of adverse reaction of Xueshuantong Injection 1.799 times； 3. Medicine combination with Xiaozhong Zhitong Mixture， Jianwei Xiaoshi Mixture， ossotide injection， cobamamide， dextran injection， polyene lipid phosphoryl acid choline injection， and glucosamine hydrochloride tablets， may have potential risk factors for adverse reaction of Xueshuantong Injection. Conclusion Clinical irrational medicine use factors of Xueshuantong Injection mainly manifest in the indications are not suitable， the dosage of the drug medicine is too large and the course of treatment is too long. Adverse reactions occur mainly in patients with allergic history， combination of medication and large dosage.

Keywords： Xueshuantong Injection； rational application； Logistic regression analysis； risk factors

注射用血栓通以三七主根提取物——三七總皂苷制成，被廣泛應用于心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨傷科及眼科等疾病的治療。已有文獻報道，隨著血栓通被廣泛運用于臨床，不良反應（ADR）發(fā)生也隨之增加[1-2]。通過臨床合理用藥分析，研究影響中藥注射劑臨床效益與風險的相關因素，對減少或避免ADR發(fā)生有重要意義。筆者采用回顧性分析，利用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，選取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的病歷，用基本統(tǒng)計對其臨床應用進行合理性分析，用二分類Logistic回歸分析[3]探索其效益與風險相關因素，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

運用甘肅省中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，提取2015年8月1日-2016年8月1日使用注射用血栓通的患者病歷與醫(yī)囑，包括性別、年齡、體質量指數(shù)、個人及家族過敏史、配液放置時間、溶媒種類、用量、單次給藥劑量、給藥頻次及合并用藥等34個觀察單位，重點調查發(fā)生ADR的病例，詳細記錄ADR調查表。

1.2 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)文獻方法[4]，采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對血栓通臨床應用做合理性分析，應用二分類Logistic回歸模型，采用最大似然估計（MLE）法，分析ADR的是否發(fā)生與危險因素之間的關系。

1.3 評價標準

以《中藥注射劑臨床使用基本原則》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2008〕71號）、《中藥注射劑臨床合理使用手冊》[5]及藥品說明書為依據(jù)，評價適應癥、用法用量、溶媒選擇及聯(lián)合用藥等項目是否合理。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》[6]判斷ADR發(fā)生的關聯(lián)性。

2 結果與分析

2.1 一般情況

共納入1229例患者、10 974條用藥記錄，其中男性630例（51.30%），女性599例（48.70%）。平均年齡（51.52±15.33）歲，18～65歲占80%，其中男性平均年齡（48.61±15.66）歲，女性平均年齡（54.57±14.41）歲。男女年齡均數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 病種分布

病種以骨傷為主，包括骨折471例（38.32%）、腰椎間盤突出233例（18.96%）、雙膝骨性關節(jié)炎91例（7.40%）、頸椎病84例（6.83%）、骨腫瘤49例（3.99%）、軟組織損傷40例（3.25%）。詳見表1。

2.3 批號、給藥時間長度、頻次、給藥劑量

本次統(tǒng)計共18個批次的藥品，使用頻率最多的是2014080314（57.4%），平均給藥時間為（8.75±4.98）d，有23例超過21 d，與藥品說明書不符，判斷為不合理用藥（1.87%）。在給藥頻次中，每日給藥1次1228例（99.9%），2次1例，判斷為全部合理。單次給藥劑量超過500 mg/d為91例（7.4%），超藥品說明書劑量范圍。換算為體表面積每日給藥劑量均數(shù)為[（520.49±107.76）mg/m2]，超過843.77 mg/m2為11例（0.9%），判斷為超劑量用藥。

2.4 溶媒種類、用量、配制后放置時間、靜滴速度、靜配濃度

在溶媒選擇方面，只有19例（1.5%）配伍溶媒用果糖注射液與說明書不同。用量、配制后放置時間、靜滴速度、靜配濃度均符合要求。回歸分析顯示，與不良反應的發(fā)生無相關關系（P值分別為0.764、0.053、0.353、0.426）。

2.5 聯(lián)合用藥

有25例（2.0%）為單獨使用；聯(lián)合用藥種類最多的是合用30種，平均6.7種。本次監(jiān)測到的所有聯(lián)合用藥共103種，聯(lián)合使用頻次最高的前10種藥物分別是注射用三七皂苷鈉、轉化糖電解質注射液、氨酚羥考酮片、骨肽注射液、注射用頭孢唑林鈉、參附注射液、損傷散膠囊（院內(nèi)制劑）、注射用頭孢硫脒、利多卡因注射液及消腫止痛合劑（院內(nèi)制劑）。

2.6 不良反應風險因素

本次研究納入23例ADR，發(fā)生率按人數(shù)計算為1.87%，其中面部水腫3例（無排尿困難）、心悸多汗2例、皮疹瘙癢8例、惡心寒戰(zhàn)2例、頭痛頭暈寒戰(zhàn)2例、靜脈炎4例及全身大面積丘疹、臀部腋窩嚴重2例，無嚴重不良反應。將數(shù)據(jù)錄入SPSS19.0統(tǒng)計軟件，以是否發(fā)生不良反應為因變量，以性別、年齡、體質量指數(shù)、個人過敏史、家族過敏史、批號、配液放置時間、溶媒種類、用量、單次給藥劑量、給藥頻次及合并用藥在內(nèi)的18個相關因素為自變量；給藥劑量換算為按體表面積計算[單位：mg/（m2·d）]，采用二分類Logistic逐步回歸分析，建立回歸模型，分析篩選有統(tǒng)計學意義的主要危險因素。見表2、表3。

回歸分析結果表明，①對食物、藥物及其他物質有過敏史的患者，應用注射用血栓通后發(fā)生不良反應的風險增加6.041倍[OR=8.725，95%CI：1.987～18.368，P<0.001]；②合并用藥使注射用血栓通發(fā)生不良反應的風險增加1.785倍，其中增加風險的合用藥有消腫止痛合劑（院內(nèi)制劑）、健胃消食合劑（院內(nèi)制劑）、骨肽注射液、腺苷鈷胺、右旋糖酐注射液、多烯磷酰脂膽堿注射液、鹽酸氨基葡萄糖片；③過敏藥物種類每增加1種，ADR發(fā)生風險增加2.56倍；④單次給藥劑量超過500 mg時，ADR發(fā)生風險增加1.021倍。

3 討論

3.1 超適應證用藥

本次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，超適應證用藥很常見，如骨折、靜脈曲張、慢阻肺、高血壓等，這可能是由于中藥注射劑的使用以辨證施治為依據(jù)，只要中醫(yī)辨證為瘀血阻絡，則并不局限于西醫(yī)診斷[7-8]。回歸分析顯示，盡管根據(jù)西醫(yī)診斷超適應證用藥占21.11%，但與不良反應的發(fā)生不具備相關關系（P=0.162）。

3.2 用法用量

在用法用量分析中，筆者使用了體表面積法。藥品說明書明確指出靜脈滴注250～500 mg/次，1次/d，但仍有91例（7.4%）超過500 mg/次（1次/d）。因患者身高、體質量不同，給藥劑量應有所區(qū)別，因此將患者身高、體質量換算成體表面積。按統(tǒng)計學方法，超過單側限度（—x±3s），即超過843.77 mg/（m2·d）有11例（0.9%），判斷為不合理用藥。根據(jù)本文統(tǒng)計結果，注射用血栓通最大劑量應以718.013 mg/（m2·d）即（—x±2s）為警戒線。

3.3 溶媒使用

有19例（1.5%）用果糖注射液與說明書不同。盡管患者有糖尿病等并發(fā)癥，不適合使用其他溶媒，而且在試驗中并未發(fā)現(xiàn)使用果糖注射液為溶媒與不良反應有關，但畢竟尚無證據(jù)支持這種溶媒稀釋的安全性，因此，在國家食品藥品監(jiān)督管理局尚未確認的前提下，本文不建議用果糖做血栓通注射液的溶媒。

3.4 不良反應的原因

中藥注射劑發(fā)生ADR的原因是多方面的，主要包括藥物因素、使用因素和患者因素。本文討論的藥物因素包括產(chǎn)品批號、溶媒選擇及合并用藥。回歸分析表明，不同批號間差異無統(tǒng)計學意義（b=0，P=0.928）。有文獻報道，中藥注射劑不良反應與溶媒的關系密切[9]。但本研究檢測了包括溶媒種類、單次溶媒用量、靜脈配藥濃度等指標，差異均無統(tǒng)計學意義。本研究共關注檢測了103種合并用藥，其中8種藥物與注射用血栓通分別聯(lián)用后，與ADR的關聯(lián)性差異有統(tǒng)計學意義。國內(nèi)有文獻報道，多種ADR與患者年齡、性別相關[9-11]。本研究集中檢測了患者民族、性別、年齡、體質量指數(shù)、個人過敏史、個人過敏性疾病史、家族過敏史、診斷、是否首次使用等因素。結果顯示，血栓通ADR差異有統(tǒng)計學意義的危險因素只是個人過敏史及合并用藥。

3.5 不良反應種類

23例ADR中大部分為過敏反應，無嚴重ADR。由于本文收集到的樣本量有限，不能采用更精細的分層，沒有進一步說明年齡和用藥時間長度及個人過敏史中過敏源的種類與ADR的相關性，因此，相關工作還有待今后加以完善。

參考文獻：

[1] 尹梅蘭.血栓通針劑不良反應報告分析[J].臨床合理用藥，2013， 10（6）：80-81.

[2] 陳旭，吳旭霞，趙喜榮.注射用血栓通聯(lián)合抗生素引起五例不良反應分析[J].實用藥物與臨床，2012，15（2）：102-104.

[3] 丁峰，石慶平，姜曉東，等.Logistic模型和ROC曲線對參麥注射液致不良反應的預測分析[J].中國中藥雜志，2015，40（7）：1404-1409.

[4] 石慶平，姜曉東，桑冉，等.參麥注射液不良反應影響因素Logistic回歸分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33（7）：587-589.

[5] 劉效栓.中藥注射劑臨床合理使用手冊[M].北京：化學工業(yè)出版社， 2014：208-216.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊[EB/OL]. [2003-12-05].http//www.cdr.gov.cn/xzzx/hyzl//hyzl2013nd/201304/20130426-5436.html.

[7] 劉晶，朱立勤，孫鶴.辛伐他汀調脂療效影響因素的調查分析[J].中國藥房，2012，23（l2）：1072-1074.

[8] 張倩，居文政，郭建明，等.2013-2014南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院丹紅注射液臨床應用和理性分析[J].中國中藥雜志，2016，41（4）：748-754.

[9] 王軍.苦碟子注射液不良反應特征分析[J].中國藥事，2014，28（2）：215-217.

[10] 呂濱，侯志輝，蔣世良，等.冠狀動脈CT血管成像碘過敏反應的注冊登記研究單中心結果報告[J].放射學實踐，2015，30（7）：746-750.

[11] 黃毅婷，陽麗梅，黃旭慧.158例青霉素皮試陰性致過敏反應的文獻分析[J].藥學服務與研究，2015，15（4）：294-298.

（收稿日期：2017-03-23）

（修回日期：2017-04-26；編輯：梅智勝）