以PTEN為靶點的中藥防治原發性肝癌研究進展

劉小美　方肇勤　潘志強

摘要：抑癌基因張力蛋白同源10號染色體缺失的磷酸酶基因（PTEN）是原發性肝癌及其他腫瘤發生和發展過程中的重要負性調控分子。中醫藥在原發性肝癌防治方面具有獨特優勢，本文綜述近10年以PTEN為靶點的中藥防治原發性肝癌研究進展，為深入研究及臨床應用提供參考。

關鍵詞：張力蛋白同源10號染色體缺失的磷酸酶基因；中藥；原發性肝癌；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.033

中圖分類號：R273.57 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）06-0129-04

Research Progress in PTEN as Target Spot in TCM for Prevention and Treatment of

Primary Liver Cancer

LIU Xiao-mei， FANG Zhao-qin， PAN Zhi-qiang

Basic Medical School， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Abstract： Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten （PTEN） is an important negative regulatory molecule in the development and progression of primary liver cancer and other cancers. TCM has unique advantages in the prevention and treatment of primary liver cancer. This article reviewed the research progress in PTEN as target spot in TCM for prevention and treatment of primary liver cancer in the past 10 years， and provided references for further research and clinical application.

Keywords： phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten； TCM； primary liver cancer； review

原發性肝癌（簡稱“肝癌”）是我國最常見的惡性腫瘤之一，因其發病隱匿，確診時往往已是中晚期，病情發展迅速，治療困難，易復發和預后差等，高居癌癥死亡率第2位[1]，嚴重危害人類生命健康。中醫學在肝癌不同階段，針對不同個體實行辨證論治，在改善患者臨床癥狀、減輕放化療毒副作用、提高生活質量等方面顯示出明顯優勢。同時，大量研究表明，抑癌基因張力蛋白同源10號染色體缺失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是包含肝癌在內的大多實體瘤發生和發展中的重要負性調控分子。茲就近10年中藥防治肝癌中以PTEN為靶點的研究進行綜述，為相關研究提供借鑒。

1 PTEN與肝癌

PTEN是繼p53等之后發現的與腫瘤發生密切相關的又一抑癌基因，研究表明，PTEN表達缺失或低表達的腫瘤細胞生長迅速，同時其轉移、血管生成等生物學行為的發生也升高[2]。作為最常見的惡性腫瘤之一，肝癌的發生與發展與PTEN關系非常密切，Horie Y等[3]觀察敲除PTEN基因的小鼠，發現其肝臟PTEN功能缺失以致腫瘤的發生；郭雙平等[4]發現穩定表達野生型PTEN蛋白的肝癌細胞株的生長明顯受到抑制，而轉染突變型PTEN基因的細胞并無此現象。故上調PTEN是抗肝癌的重要環節，充分研究上調PTEN的藥物將為肝癌臨床治療提供廣闊的前景。

2 以PTEN為靶點抗肝癌的中藥研究

2.1 中藥復方

上調PTEN發揮防治肝癌作用的中藥復方多基于肝癌本虛標實的病機，以扶正驅邪為治療原則，扶正多以健脾為主，驅邪多以活血、化瘀、解毒為主。實驗對象涉及大鼠、小鼠和肝癌細胞系。在上調PTEN的同時，還應關注與其功能相關的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）、黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）等相關分子及下游細胞凋亡相關分子（caspase-9）的變化。詳見表1。

2.2 中藥單味藥提取物

上調PTEN發揮防治肝癌作用的中藥單味藥提取物亦多基于肝癌本虛標實的病機，其中覆盆子、石蓮花重在補益肝腎，花蕊石、全蝎、蜈蚣意在活血化瘀加消腫止痛，皂莢、豬牙皂具化痰散結之功。實驗對象除選擇了大鼠肝癌模型及常規的人肝癌細胞株外，部分文獻還選擇了特異性不表達PTEN的Mahlavu細胞株[17]。這些中藥提取物作用于PTEN- PI3K-AKT及其上游（miR-21、miR-181b、miR-183等）或下游（N-ras、C-myc、caspase-3/9、Bcl2、Bcl-xl等）的分子，以發揮抗肝癌的作用。詳見表2。

2.3 中藥單體

上調PTEN發揮防治肝癌作用的中藥單體亦多來源于扶正驅邪的中藥。扶正藥如補肝腎的女貞子，調理肝胃的木蝴蝶、高良姜等；驅邪如活血化瘀加消腫止痛的虎杖、莪術、冬凌草等，解毒藥如虎杖、紅旱蓮、冬凌草等，化痰藥如昆布、澤漆、枇杷等。實驗對象仍以大鼠肝癌模型及常規人肝癌細胞株為主。在上調PTEN的同時，除關注了以上復方及單味藥提取物研究所涉及的分子外，另有學者關注了自噬相關分子（Beclin 1?LC3II、LC3I等）[23]。詳見表3。

2.4 中藥聯合其他方法

中西醫結合為目前國內治療肝癌的主要模式，而兩者結合上調PTEN以防治肝癌的基礎研究并不多。其中選擇的中藥多為單體，西藥多為臨床常用的抗腫瘤藥。其中，采用組織工程學方法，研究骨髓間充質干細胞與中藥合成單體聯合對肝癌細胞的抑制作用，為研究中藥聯合其他方法防治肝癌提出了新的思路。而采用的實驗對象也與以上復方相關研究相似。在對PTEN等相關分子的作用上，常優于中藥單體或其他療法的單獨應用，即有增效的作用。詳見表4。

3 小結

目前，以PTEN為靶點的中醫藥抗肝癌相關研究中存在一些問題，值得研究者思考。

關于中藥：開展復方及單味藥提取物的研究較少，而關于中藥單體的研究較多。上述研究采用的單體雖多來源于具有活血化瘀、化痰、散結等作用的單味中藥，但成分單一，無法體現基于中醫君臣佐使配伍用藥的特色，因此在中醫藥現代化、國際化趨勢下，有關復方的研究也不能忽視。同時，中藥聯合其他方法常可達到增效減毒，為腫瘤治療的常用模式，若能進一步從PTEN及相關分子進行研究，有望提高腫瘤的治療效果。

關于實驗對象：以上采用的實驗對象有大鼠、小鼠和肝癌細胞系，大多實驗采用單一的實驗對象（大/小鼠）、造模方式及肝癌細胞細胞系，未在不同造模動物或多種肝癌細胞系中進行藥效的重復實驗，因此其實驗結果的重復性有待商榷。另外，以上實驗研究僅停留在細胞和嚙齒類動物，均未進展到臨床前期實驗，因此，相關新藥開發尚需進一步研究。

關于PTEN及其相關分子：作為抑癌基因，PTEN參與調控的通路或與其交互作用的通路非常多，網絡復雜，僅單個或多個分子式的研究模式無法全面闡述中醫藥上調PTEN后對腫瘤甚至機體其他不同組織的作用效應。因此，今后該領域研究應更重視基因組學、蛋白組學等組學方法的應用，以更全面地揭示藥物的作用機制。

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（收稿日期：2017-05-12）

（修回日期：2017-05-31；編輯：向宇雁）