C-反應蛋白與清蛋白比值對微創食管癌術后并發癥的早期預測價值

徐 楊，叢壯壯，冀賽光，邵晨燁，胡力文，強 勇，申 翼

0 引 言

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，目前，以手術為主的綜合治療被認為是食管癌患者的首選治療措施[1-3]。盡管近年來在微創手術技術及圍術期管理等方面有了很大發展，食管癌術后仍可能出現多種并發癥，導致患者術后住院天數延長及住院費用增加等[4]。因此，術后早期有效預測及診治并發癥對于改善患者的預后狀況至關重要，同時也有助于食管癌手術患者的加速康復。

已有研究證實，手術可以影響機體代謝、神經內分泌和免疫反應，使機體促炎癥細胞因子增加，導致循環急性期蛋白如清蛋白和C-反應蛋白(CRP)等發生變化[5]。眾多研究表明，CRP可用于檢測術后并發癥，有研究報道食管癌術后第3天或第4天的CRP水平對術后并發癥有一定預測價值[6-7]。另一方面，一些研究表明低清蛋白水平也和術后并發癥相關。清蛋白毛細血管漏增加是全身炎癥反應綜合征(SIRS)的特征之一，可導致手術患者的血漿清蛋白水平降低[8]。Hubner 等[9]也報道術后早期清蛋白下降與術后不良臨床結局密切相關。

最新研究表明，一個新的炎癥相關預后評分，即C-反應蛋白與清蛋白比值(CRP/albumin ratio，CAR)有助于早期預測結直腸癌術后并發癥的風險，且診斷準確度優于CRP[10]。但目前尚無研究對食管癌術后尤其是微創食管癌術后CAR早期預測并發癥的價值進行探討。因此，我們對微創食管癌術后CAR與并發癥的關系進行研究，并對CAR和CRP在術后早期預測并發癥的價值進行比較。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2014年9月至2017年10月在我科行微創食管癌根治手術的患者。所有患者均擇期行腔鏡手術或達芬奇機器人手術，術后病理明確診斷為食管鱗狀細胞癌。排除術前或術后2 d內輸注清蛋白的患者，以及術前患有呼吸道、消化道、泌尿道感染或存在肝硬化的患者。

1.2數據收集包括患者臨床特征、手術情況和實驗室檢查。臨床特征包括年齡、性別、體重指數(BMI)、術前并存病、吸煙史、飲酒史、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期。手術情況包括手術時間、微創手術類型、吻合部位、術中估計失血量。實驗室檢查包括術前血紅蛋白、術前清蛋白和CRP、術后第3天清蛋白和CRP。根據實驗室檢查結果計算術后CAR，公式如下：

CAR=術后第3天CRP/術后第3天清蛋白

1.3術后觀察指標包括術后住院天數和術后并發癥。術后并發癥被定義為微創食管癌手術后30 d內出現的并發癥或死亡情況。依據手術并發癥嚴重程度分級系統(2009，Clavien-Dindo)[11]對術后并發癥進行分級。由于此分級中的部分Ⅰ級并發癥實際臨床指導意義較小，故將Ⅰ級并發癥中的發熱、切口感染、胃腸排空延遲、尿潴留和Ⅱ級以上的并發癥納入研究。同時，將Ⅰ～Ⅱ級并發癥定義為輕微并發癥，將Ⅲ～Ⅳ級并發癥定義為嚴重并發癥。對每例患者術后出現的所有并發癥均進行記錄和分級，并納入并發癥分析。

2 結 果

2.1一般資料最終本研究共納入患者209例(男167例，女42例)，平均年齡(64.6±6.9)歲。有55例(26.3%)患者術后出現并發癥，無死亡例數。全部患者的術后平均住院天數為(12.6±8.3)d。見表1。

表1微創食管癌根治手術患者術后并發癥危險因素的單因素分析

項目有術后并發癥者(n=55)無術后并發癥者(n=154)t/χ2值P值年齡(歲)64.6±6.964.0±7.02.2230.028性別[男,n(%)]47(85.5)120(77.9)1.4320.231BMI(kg/m2)21.9±2.923.2±3.32.5860.014術前并存病[n(%)] 高血壓病18(32.7)50(32.5)0.0010.972 糖尿病6(10.9)12(7.8)0.5000.575吸煙史[n(%)]33(60.0)90(58.4)0.0410.840飲酒史[n(%)]35(63.6)91(59.1)0.3500.554術前血紅蛋白(g/L)131.4±15.8137.8±18.12.3240.020術前清蛋白(g/L)41.4±4.541.9±3.90.7380.434術前CRP(mg/L)4.6±5.93.9±5.10.8370.403ASA≥3[n(%)]8(14.5)8(5.2)5.0120.037手術時間(min)247.0±32.9239.5±34.11.4130.162微創手術類型[n(%)]0.2960.586 腔鏡手術39(70.9)115(74.7) 達芬奇機器人手術16(29.1)39(25.3)腫瘤位置[n(%)]1.1200.571 上段2(3.6)5(3.2) 中段41(74.5)104(67.5) 下段12(21.8)45(29.2)吻合部位[n(%)]0.1960.658 頸部42(76.4)122(79.2) 胸內13(23.6)32(20.8)術中估計失血量(mL)269.3±62.3196.8±65.57.136<0.001腫瘤分化程度[n(%)]1.5780.209 高-中度44(80.0)134(87.0) 低度11(20.0)20(13.0)腫瘤TNM分期[n(%)]1.3270.515 Ⅰ23(41.8)58(37.7) Ⅱ16(29.1)58(37.7) Ⅲ16(29.1)38(24.6)術后第3天CRP(mg/L)159.7±61.8102.8±44.27.333<0.001術后第3天CAR5.1±2.03.0±1.38.829<0.001

2.2術后并發癥的危險因素分析單因素分析表明年齡、BMI、術前血紅蛋白、ASA、術中失血量、術后第3天CRP和CAR與術后并發癥明顯相關，見表1。將這些危險因素進一步納入多因素分析后表明，術后第3天CAR是術后并發癥獨立危險因素(P<0.001)。見表2。

表2微創食管癌根治手術患者術后并發癥危險因素的多因素分析

因素OR值95% CIP值年齡(≥65歲)1.6700.717^3.8900.235BMI(<18.5kg/m2)2.4850.464^13.2940.288術前血紅蛋白(<120g/L)1.7080.604^4.8340.313術中估計失血(≥300mL)5.7282.473^13.2640.001術后第3天CRP(>132.6mg/L)2.6480.923^7.5970.070術后第3天CAR(≥4.1)6.5222.247^18.934<0.001ASA分級(≥3)1.1560.325^4.1160.823

2.3CAR與CRP對術后并發癥的預測準確度比較術后第3天CRP的曲線下面積為0.776，靈敏度為61.8%，特異度為83.8%，陽性預測值為59.3%，陰性預測值為86.0%，約登指數為0.456，截斷值為132.6。而術后第3天CAR的曲線下面積為0.841，靈敏度為72.7%，特異度為89.0%，陽性預測值為70.2%，陰性預測值為90.1%，約登指數為0.610，截斷值為4.1。CAR的曲線下面積>CRP，靈敏度和特異度均優于CRP。CRP的陽性預測值為59.3%，而CAR的陽性預測值為70.2%，即當患者術后第3天CRP≥132.6 mg/L時，正確預測術后出現并發癥的概率為59.3%，而當患者術后第3天CAR≥4.1時，正確預測術后出現并發癥的概率可達70.2%，明顯高于CRP。上述結果表明微創食管癌術后第3天CAR對并發癥的預測準確度優于CRP。見圖1。

圖1 微創食管癌根治手術患者術后第3天CRP和CAR對術后并發癥預測準確度的ROC曲線

2.4術后第3天CAR對并發癥的早期預測價值術后第3天CAR≥4.1的57例患者中有40例(70.2%)出現并發癥，而CAR<4.1的152患者中有15例(9.9%)出現并發癥，兩者比較差異有統計學意義(P<0.001)；將患者術后出現的所有并發癥情況進行分級比較，CAR≥4.1者術后輕微并發癥及嚴重并發癥的發生率均較CAR<4.1者更高(P<0.001)，見表3。此外，術后第3天CAR≥4.1的患者術后住院天數也比CAR<4.1的患者明顯延長[(15.9±10.0)dvs(11.4±7.1)d，P=0.002]。

表3微創食管癌根治手術患者術后不同CAR水平患者間的術后并發癥比較[n(%)]

術后并發癥CAR<4.1者(n=152)CAR≥4.1者(n=57)χ2值P值輕微并發癥12(7.9)33(57.9)61.341<0.001 Clavien-DindoⅠ級7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅡ級5(3.3)15(26.3)25.399<0.001嚴重并發癥9(5.9)23(40.4)37.898<0.001 Clavien-DindoⅢ級7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅣ級2(1.3)5(8.8)7.1190.017

3 討 論

越來越多的證據表明，手術應激引起的機體炎性應答與術后不良預后相關，而這可以通過CRP和清蛋白的變化進行反映[9]。已報道的與外科患者預后有關的炎性相關指標包括改良格拉斯哥預后評分(mGPS)、中性/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)等[12-13]。近期，CRP與清蛋白比值(CAR)作為一個新的炎性相關預后指標，被認為與外科患者的術后臨床結局有關。Haruki等[14]對胰腺癌患者的研究表明，CAR是胰腺切除術后遠期不良預后的獨立預測因子。Wei等[15]也報道CAR對食管癌手術患者的遠期預后有一定的預測意義。

術后CRP水平可用于評估術后炎性反應及預測術后并發癥已得到認可[16]。但是，一些研究也揭示了術后CRP在預測并發癥方面的不足之處，包括診斷準確度較差等[17]。Gorden等[18]對食管-胃切除術后吻合口瘺患者的研究表明，CRP雖然陰性預測值尚可，但陽性預測價值較低。而新指標CAR基于CRP和清蛋白兩個急性時項反應蛋白，其中清蛋白也與術后炎性反應密切相關[14]。在本研究中，多因素分析提示CAR是微創食管癌術后并發癥的獨立危險因素(OR=6.522；95% CI： 2.247～18.934；P<0.001)，而術后第3天CRP卻并不是(OR=2.648；95% CI： 0.923～7.597；P=0.070)。此外，ROC曲線分析也提示CAR比CRP有著更大的曲線下面積，并且CAR預測術后并發癥的靈敏度和特異度均優于CRP，特別是陽性預測值明顯高于CRP。這些結果都表明術后第3天CAR的預測價值優于CRP，并且準確度比CRP單項指標更高。對于這一現象，我們認為可能是CRP和清蛋白結合可以更好地反映應激引起的機體炎性反應。其中，術后第3天或第4天的CRP水平可反映機體炎性反應已得到認可[16, 19]，而血清清蛋白作為一個急性時項反應蛋白，在應激反應下同樣也會出現改變[20]。既往研究表明術后早期清蛋白水平下降與不良臨床預后相關[9]，Lee等[21]也報道在口腔癌術后低清蛋白血癥患者手術部位感染的風險更高。術后低蛋白會對膠原合成和機體固有免疫產生影響，從而延遲傷口愈合，并有可能加重感染[22]。因此，我們認為將CRP與清蛋白結合可以更好地預測食管癌術后并發癥的風險。

近年來，加速康復外科(ERAS)理念在各學科領域得到進一步普及[23-24]，在食管癌外科領域也取得了重大進展[25]。其中，微創手術是食管癌加速康復外科的關鍵一環，使得手術創傷進一步減少，但術后仍然可能出現各種并發癥[26]。因此，術后早期有效地預測并發癥，以幫助臨床醫師盡早做出診治和進行干預，仍然十分重要，同時這也是實施食管癌加速康復外科的必然要求。本研究中，我們發現CAR在微創食管癌術后早期預測并發癥時有著較高的陽性預測值，即對于術后第3天CAR≥4.1的患者，正確預測其術后出現并發癥的概率可達70.2%，明顯高于術后第3天CRP所對應的59.3%。因此，CAR在微創食管癌術后早期預測并發癥風險的有效率及成功率更高，提示CAR對于指導臨床醫師在術后早期做出診治和進行干預有著更為重大的意義，有利于食管癌患者術后加速康復。

本研究證實CAR在微創食管癌術后可以早期預測術后并發癥。CAR將CRP和清蛋白合并為一項指標，對術后并發癥的預測價值優于CRP單個指標。對于微創食管癌術后第3天CAR≥4.1的患者，有必要在術后早期進行相應的檢測及干預，以減少術后并發癥的發生，從而縮短住院時間，減少住院費用，實現加速康復。本研究是一項回顧性研究，存在一些不足之處，不能完全排除干擾因素的影響，需要更多的前瞻性、大樣本、多中心研究做進一步探討。