EB病毒相關組織細胞壞死性淋巴結炎的臨床分析

王 茜，戴婷婷，耿 建，楊繼紅，褚曉源

0 引 言

組織細胞壞死性淋巴結炎(histolytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是1972年由日本學者首先報道的一種病因不明的非腫瘤性淋巴結增生疾病[1-2]。HNL發病率較低，多見于日本、中國等亞洲國家，主要累及青壯年，尤其為30歲以下年輕女性多見[3]。近年來，該病發病率增高，尤以兒童最為顯著[4]。該病臨床表現以不明原因發熱、淋巴結腫大為主。因其缺乏典型的臨床表現及特異性實驗室檢查結果，加之易與其他疾病合并發生掩蓋病情，增加了鑒別診斷的難度，所以常出現漏診誤診。本文報道1例以發熱、淋巴結腫大及EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)陽性為特征的成年男患者，依賴病理檢查確診為HNL，旨在探討HNL的臨床表現、病理特點、診斷、鑒別診斷以及治療。

1 病例資料

患者男，49歲，因反復發熱伴消瘦9個月余于2016年5月15日入院。患者于2015年8月上旬出現無明顯誘因的持續發熱，體溫于每天午后升高，凌晨3點左右降至正常，以中度熱為主，體溫(38±1.3) ℃，無寒戰、咳嗽咳痰、鼻塞流涕，同時伴有頸部淋巴結腫大，腫大的淋巴結無壓痛。2015年10月9日曾接受雙青蒿素哌嗪片實驗性抗瘧治療及美滿霉素經驗性治療，未見好轉。患者精神飲食良好，二便正常，夜間盜汗，體重3個月內減輕約5 kg，既往2型糖尿病史，服用瑞格列奈血糖控制良好。

入院時體格檢查：體溫36 ℃，脈搏 80次/min，呼吸18次/min，血壓 120/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，表情自然，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹或出血點，右側頸后及雙側鎖骨上可觸及多枚腫大淋巴結，質軟，活動度好，無明顯壓痛，余全身淺表淋巴結未觸及腫大。頸軟，頸靜脈無怒張，氣管居中，甲狀腺無腫大。胸廓對稱，胸骨無叩痛，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各心瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，無腸鳴音亢進。脊柱及四肢無畸形、壓痛，活動自如。神經系統檢查無異常。血常規：血紅蛋白103 g/L，白細胞計數1.7×109/L，血小板101×109/L，紅細胞計數正常；先令氏分類正常。血生化：清蛋白 28.7 g/L，堿性磷酸酶361 U/L，乳酸脫氫酶1166 U/L，β2-微球蛋白5.53 mg/L，鐵蛋白715.1 μg/L，紅細胞沉降率23 mm/h。自身抗體檢測:A-EBVCA-A(3+)，A-EBVCA-G(3+)，A-EBVEA-G(3+)，A-EBVNA-G(3+)，余均陰性。體液免疫：類風濕因子(RF)<20.0 IU/L，IgG4 2600 mg/L，IgG 17.4g/L，IgE 232.0 IU/mL，IgA 4.220 g/L?？菇Y核抗體、抗肺炎支原體衣原體抗體、抗嗜肺軍團菌、抗腺病毒抗體、抗呼吸道合胞病毒抗體、抗甲型流感病毒抗體、抗乙型流感病毒抗體、抗副流感病毒抗體檢測均陰性。血瘧原蟲檢測陰性。T細胞亞群流式檢測：NK細胞3.30%，余正常。骨髓細胞形態學：感染性骨髓像，外周血抗EB病毒殼抗原陽性IgA抗體(3+)、抗EB病毒殼抗原陽性IgG抗體(3+)、抗EB病毒早期抗原IgG抗體(3+)、抗EB病毒核抗原IgG抗體陽性(3+)，外周血EBV核酸定量(北京海斯特臨床檢驗所)：2.21×104copies/mL。

a：低倍鏡(10×)下副皮質充滿增殖的淋巴細胞(HE ×200)；b：高倍鏡(40×)下可見組織細胞浸潤及豐富核碎片(HE ×200)；c：原位雜交法示EBER陽性細胞圖1 組織細胞壞死性淋巴結炎病變淋巴結病理表現

PET-CT檢查：肝脾腫大，脾臟、骨髓18F-脫氧葡萄糖(FDG)代謝彌漫輕度增高，最高標準攝取值(SUVmax)為1.2，雙側頜下、頸部、腋窩、縱膈、肺門、腹膜后、腸系膜、腹股溝淋巴結FDG代謝輕度增高SUVmax=2.3，考慮血液系統疾病(少見類型淋巴瘤？)可能，需除外特殊感染性病變。頸淋巴結活檢：淋巴組織增生，伴大片組織細胞樣細胞增生及灶狀細胞凋亡(碎片樣壞死)，可見新月體型胞核細胞，結合臨床及免疫組化標記考慮HNL。免疫組化標記結果CD68(2+)，MPO(1+)，CD20(1+)，CD79a(1+)，CD3(2+)，CD43(2+)，CD30(1+)，Bcl-2(1+)，CD23(1+)，CD21(1+)，CD4(-)，CD8(1+)，Ki-67約40%，EBV-LMP(-)；T細胞受體和B細胞免疫球蛋白基因檢測示：IGH、IGK、TCRB、TCRD、TCRG均陰性，原位雜交EB病毒編碼核糖核酸(EBER)(+)。見圖1。

結合患者臨床表現、實驗室檢查及病理學結果診斷為與EBV感染有關的HNL，建議行激素沖擊治療?；颊呔芙^后出院，隨訪5個月癥狀無緩解。

2 討 論

HNL是一種少見的自限性疾病，可復發，尚無統一的診療標準，誤診率高，雖多數預后良好，但病死率仍達2.1%[5]。HNL病因不明，支持病毒病因學證據包括上呼吸道癥狀、抗生素治療無效、外周血中發現異型淋巴細胞、具有細胞毒性T細胞表型的免疫母細胞增殖，以及患者全身多處可檢出病毒抗體陽性，如巨細胞病毒(CMV)、EBV、人皰疹病毒8型(HHV8)、人類T淋巴細胞白血病病毒1型(HTLV1)等；而反對病毒病因學的研究認為：部分病毒抗體陽性的患者淋巴組織中應用PCR及原位雜交技術未發現病毒組DNA(HHV1、HHV2、CMV、EBV)，以及部分患者病毒感染指標陰性。因此，病毒感染與本病的關系尚不明確[6-7]。Ohshima等[8]較早對發病機制進行研究，他們認為異常增殖的CD8+T細胞通過Fas和穿孔素途徑誘導大量細胞凋亡從而介導HNL的發生發展。此外還有研究發現電鏡下HNL與系統性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫病中活化的淋巴細胞和組織細胞的細胞質均具有管網狀結構，進而認為HNL可能是由病毒或者其他因素引起的類似SLE的自身免疫性淋巴結炎，兩者某種程度上相關[5]。

HNL臨床表現多樣且缺乏特異性，最常見的為不明原因發熱，發生率為42%～100%，多為首發癥狀[3]。發熱可伴有上呼吸道癥狀，并通常持續1個月以上；無痛性淋巴結腫大多見于頸淋巴結，此外還有孤立的縱隔淋巴結腫大的報道[9]。其次為皮膚損傷，中樞侵犯僅在兒童患者中有過個別報道，侵犯中樞的HNL可引發無菌性腦炎[10-11]；HNL同時可伴隨其他疾病，如SLE、甲狀腺乳頭狀瘤[12-13]，表現出復雜多樣的癥狀。

HNL的實驗室檢查亦缺乏特異性，多數病例可見貧血、乳酸脫氫酶(LDH)升高、肝酶異常，血沉加快。20%～58%的患者出現白細胞減少，部分患者病毒感染指標陽性，25%以上的患者外周血中可見非典型性淋巴細胞。該病的確診依賴于淋巴結病理，光鏡下受累淋巴結副皮質區膨脹，由大量凋亡及壞死細胞組成，邊緣圍繞組織細胞[14]。根據壞死程度不同，可分為3個階段，即增生期、壞死期和黃色瘤期，代表了疾病的演變過程[15]。免疫組化示病變淋巴結內淋巴細胞以CD8+淋巴細胞為主，而其他疾病引起的淋巴結腫大多數以CD4+細胞為主[15]。影像學檢查如CT可發現腫大的淋巴結；PET-CT可通過對比SUVmax鑒別淋巴結良惡性，通?？梢蓯盒粤馨徒YSUVmax>2.5[16]。

多數HNL在起病時易被誤診。英國一項研究表明[17]，60%的HNL最初會被誤診為淋巴瘤，1/3接受淋巴瘤治療，通過不同的病理表現可以與淋巴瘤、SLE及某些特異性感染鑒別診斷。SLE的病變淋巴結中可見蘇木精小體，血管壁嗜酸性粒細胞浸潤，反應性淋巴濾泡增生及大量漿細胞浸潤。病毒性淋巴結炎的病變區域組織細胞浸潤較輕，中性粒細胞及漿細胞增殖更明顯，CD4+T細胞或漿細胞明顯增多。弓形蟲感染、麻風、貓抓病引起的壞死性肉芽腫性淋巴結炎的病變淋巴結里上皮樣細胞、巨細胞增生，對于這些感染性淋巴結炎可通過血清學試驗尋找病原體，進而與HNL明確鑒別[17]。傳染性單核細胞增多癥多因EBV感染所致，臨床表現與HNL相似，病理表現不同在于HNL淋巴結中可見具有偏心的新月體型細胞核巨噬細胞、漿細胞樣樹突細胞及泡沫樣組織細胞[18]。

HNL病例報道率低，尚無明確的治療措施，治療主要旨在緩解癥狀，大劑量的糖皮質激素沖擊治療對多數患者以及復發病例有效，亦有應用羥氯喹成功治療HNL的案例，適用于有糖皮質激素應用禁忌證的患者，對于兒童HNL，也可以應用非甾體類抗炎藥(萘普生)[19]；但其對成人HNL的治療效果還不明確。

本文報道的病例中持續低熱及EBV陽性易混淆診斷，以至于早先接受了無效的抗瘧治療及抗感染治療。此例患者外周血EBV-DNA定量及淋巴結組織EBER亦均陽性， 表明EBV感染與本例HNL發病及長期持續發熱有一定關系，其機制尚待進一步探索。HNL的臨床表現及檢驗檢查均缺乏特異性，在臨床工作中應提高對該病的認識，全面分析病情，力求早診斷、早治療，減少誤診和漏診。