利用CYP2C19基因分型指導PCI術后個體化抗血小板治療

穆純杰 廖明堅 王春媛 謝竹馨月

【摘要】目的 研究細胞色素P450中藥物代謝酶CYP2C19不同基因型患者PCI術后個體化抗血小板治療的指導作用。方法 選取2015年12月～2016年7月昆明醫科大學第二附屬醫院住院的冠心病且行PCI術后抗血小板治療的患者112名，檢測其CYP2C19基因型，定義為EM組、IM組、PM組，對比隨訪結果。結果 在EM組中，使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療的患者，心血管不良事件再發率明顯低于其他用藥組（P<0.05）；在標準化治療患者中，EM基因型患者心血管不良事件再發率明顯低于IM、PM基因型患者（P<0.05）。結論 對于野生型（*1/*1）基因攜帶者，建議PCI術后使用抗血小板標準化的治療方案；而對于突變型CYP2C19患者，建議及時調整藥物劑量，或更換為抗血小板作用不受細胞色素P450基因多態性影響的其他藥物。

【關鍵詞】氯吡格雷抵抗；CYP2C19；PCI術后；個體化用藥

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.09..02

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病。目前氯吡格雷和阿司匹林雙聯是抗血小板治療冠心病的標準化方案。但近年有研究發現[1]，患者對氯吡格雷的反應存在明顯的個體差異，出現氯吡格雷抵抗。CYP2C19酶作為細胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內生物代謝最重要的酶，CYP2C19酶基因多態性的存在與該酶活性密切相關[2]。本研究通過檢測入選患者的CYP2C19基因型，隨訪心血管不良事件的發生率，進而探討其對冠心病PCI術后個體化抗血小板治療的指導作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1納入對象

選取2015年12月～2016年7月昆明醫科大學第二附屬醫院住院的冠心病且行PCI術后抗血小板治療的患者112名。

1.1.2 入選標準

納入標準：（1）均確診為冠心??；（2）均符合PCI手術指征，且均實施PCI手術；（3）PCI手術后均實施抗血小板治療；（4）均有完整的隨訪資料；

排除標準：（1）對阿司匹林、氯吡格雷過敏者；（2）冠心病發病時間超過1年；（3）嚴重肝腎功能損害；（4）合并其他嚴重疾病，身體機能衰竭；（5）服用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他的抗血小板藥物。

1.2 研究方法

出院后15天，1月，3月對患者進行隨訪，控制失訪率，記錄有無心血管不良事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、支架血栓、胸痛等）的發生。

基因檢測：利用EDTA抗凝管采集患者靜脈血2mL標記，按照血液基因組DNA提取試劑盒說明書提取核酸，采用CYP2C19基因檢測試劑盒，根據PCR-熒光探針法檢測患者CYP2C19基因的類型。

1.3 統計學方法

運用SPSS 17.0統計中的x2檢驗數據資料，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 隨訪結果

在112名研究對象中，CYP2C19基因型為EM有40人，IM有52人，PM有20人；研究對象有四種服藥情況：（1）氯吡格雷75 mg.po.qd；（2）阿司匹林100 mg.po.qd；（3）氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd；（4）氯吡格雷150 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd。在EM組中，用藥情況為3的患者，心血管不良事件再發率明顯低于其他用藥組。

2.2 CYP2C19基因型與心血管不良事件

采用氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd雙聯抗血小板治療，各組隨訪結果見表1，比較不同CYP2C19基因型患者心血管不良事件的發生率，可知EM組心血管不良事件發生率明顯低于IM組和PM組（x2=7.342、6.146，P=0.025、0.13），而IM組不良心血管事件發生率與PM組相近（x2=0.148，P=0.700）。

3 討 論

氯吡格雷療效個體差異性的發生機制尚不明確，本研究主要觀察藥物代謝酶基因型多態性對心血管不良事件再發率的影響。氯吡格雷發揮藥理活性，需經腸道P-糖蛋白轉運體轉運入血，在肝臟經細胞色素P450酶代謝轉化生成有活性的代謝產物，其代謝產物可選擇性地、不可逆地與血小板表面受體P2Y12結合，從而發揮其抗血小板活性的作用，所以轉運蛋白、藥物代謝酶和血小板表面受體的基因多態性與氯吡格雷抵抗密切相關。而其中，藥物代謝酶的基因多態性是影響氯吡格雷療效的主要因素，也是近年來國內外研究的熱點[3-4]。CYP2C19 酶作為細胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內生物代謝最重要的酶，CYP2C19 酶基因多態性的存在與該酶活性密切相關。根據CYP2C19不同等位基因的功能缺失將CYP2C19 的基因型分為快代謝組EM（*1/*1）、中間代謝組IM（*1/*2、*1/*3）和慢代謝組PM（*2/*2、*2/*3、*3/*3）[5-6]。

本研究結果中，在EM組中，使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療的患者，心血管不良事件再發率明顯低于其他用藥組（P<0.05）；在標準化治療患者中，EM基因型患者心血管不良事件再發率明顯低于IM、PM基因型患者（P<0.05），與上述郭健雄等人和陰淑瑩等人的研究結果均相符。由此可知，對于野生型（*1/*1）基因攜帶者，PCI術后建議使用抗血小板標準化的治療方案；而對于突變型CYP2C19*2、*3基因攜帶者，抗血小板標準化治療效果不佳時，應及時監測血小板功能并相應調整藥物劑量，或及時將藥物更換為代謝和抗血小板作用不受細胞色素P450基因多態性影響的其他藥物。

本研究通過檢測冠心病患者CYP2C19基因多態性，根據基因檢測結果及時調整治療方案，是抗血小板治療個體化的重要進展，這對臨床合理使用抗血小板藥物、減少心血管不良事件的發生，改善冠心病患者預后具有重要意義。臨床治療中如何避免使用與抗血小板藥物間作用較多的藥物，如何為患者選擇合適的藥物與劑量，如何尋找到最佳的治療方案，仍有待未來更多的研究來明確。

參考文獻

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[2] 孫迪迪，袁冬冬，趙育潔，等.經皮冠狀動脈介入術后患者CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗的關系[J].中國醫院用藥評價與分析，2016，16（9）：1175-1177.

[3] 郝盼盼，陳玉國，張 運.氯吡格雷抵抗相關因素的研究進展[J].心血管病學進展，2009，30（6）：991-994.

[4] 楊莉萍，謝 婧，劉 瑤，等.CYP2C19*2、*3基因多態性與氯吡格雷臨床療效相關性的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12（9）：1063-1070.

[5] 郭健雄，石 磊，袁 進.利用CYP2C19基因分型指導氯吡格雷個體化用藥[J].中國藥學雜志，2015，50（12）：1062-1065.

[6] 陰淑瑩，王翠艷，魏芳晶.急性冠脈綜合征CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗的相關性研究[J].陜西醫學雜志，2016，45（5）：525-526.

本文編輯：王雨辰