基于文獻多元分析的類風濕關節炎用藥規律研究＊

薛崇祥，于 航，呼明哲，張勝剛，蘇詩瑤，張 琳＊＊

（1.大連醫科大學中西醫結合研究院/中西醫結合學院 大連 116044；2.大連醫科大學公共衛生學院 大連 116044）

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是指一種以慢性、對稱性多關節炎為主要特征的、原因不明、全身性炎性改變的自身免疫性疾病[1]，滑膜炎的持久反復發作，導致關節軟骨及骨質破壞，最終導致關節畸形及功能障礙，在中醫上屬于痹癥的一類。西藥治療類風濕關節炎多采用非甾類抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素等藥物或手術從而達到一個控制、緩解類風濕關節炎的目的。而中醫藥則采用辨證施治、治療和調理相互結合，側重人體整個免疫系統的調理。本研究主要以與類風濕有關的中藥方劑及有關研究為切入點，采用現代統計學及數理分析方法進行用藥規律研究，以期推進中醫治療類風濕的現代化研究，為其臨床的中西醫治療和科學研究提供參考和借鑒[2-4]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP），分別以“類風濕關節炎”和“Rheumatoid arthritis”作為關鍵詞，以2000年1月至2016年12月為檢索時限進行檢索，根據篩查標準選取涉及中藥文獻錄入。

1.2 選案標準

1.2.1 診斷標準

參照全國高等中醫藥院校教材《中醫內科學》關于類風濕關節炎的診斷標準[5]。

1.2.2 納入標準

①所選論文及醫案的疾病描述符合類風濕的診斷標準；②所選論文及醫案的治療方法及辯證遵循中醫學的傳統思路，要求真實、有效；③若屬多次復診醫案，如病癥與前診比較有變化且符合類風濕關節炎的診斷標準者予以納入，以保證各個醫案和論文研究的相對獨立性。

1.2.3 排除標準

①同一醫案在不同數據庫中出現重復，只記一條，其余予以排除；②只有主治證候及方名而沒有具體藥物組成予以排除；③采用中藥提取成分或者注射用中藥制劑而非傳統中藥湯劑者予以排除；④被引用者保留，引用者文獻內容予以排除；⑤辨證、用藥無明顯變化的醫案或論文研究予以排除。

1.3 數據規范化處理

對臨床研究論文記錄以下信息點:中藥組成、功效歸類、性味歸經。中藥名稱及劑量規范:中藥名參照《中藥大辭典》[6]、《中藥學》[7]將所選醫案中中藥名稱、劑量、功效歸類、性味歸經等進行規范化處理，防止同藥異名，異藥同名，保證中藥名稱的統一。以上所有數據均采用雙人錄入并查重、糾錯，確保數據來源與錄入的準確性。

1.4 統計學分析

①頻數分析:利用Microsoft Office Excel 2010對類風濕關節炎文獻中的中藥及其功效歸類及性味歸經進行頻數分析。②聚類分析:利用SPSS 21.0軟件對累計使用頻率超過80%的高頻藥物進行聚類分析，并按照人民衛生出版社第二版《中藥學》進行分類，同時參考《中國藥典》《中華本草》進行補充。③運用Clementine12.0數據挖掘軟件，采用關聯規則挖掘中的Apriori算法對藥物→藥物進行關聯規則分析，通過挖掘頻繁項集得出類風濕關節炎文獻中常用藥對和藥物組，設定最小支持度（support）為5%，最小置信度（confidence）為80%，網絡圖是認為連接數＞=35為連接。

2 結果

2.1 頻數分析

2.1.1 藥物歸類

補虛藥、祛風濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、解表藥等前五類藥物包括的累積頻率達到80%；其中以補虛藥、祛風濕藥、活血化瘀藥為主，累積頻率達到58.3%，占所用藥物頻率的一半多，見表1。

表3 中醫藥治療類風濕關節炎藥物藥性情況

表1 中醫藥治療類風濕關節炎藥物功效分類

表2 中醫藥治療類風濕關節炎藥物藥味情況

2.1.2 性味歸經

在藥味方面，各醫家治療類風濕用藥的藥味頻率從大到小依次為甘、辛、苦、咸、酸、淡、澀；其中以甘、辛、苦為主，累計頻率達85.8%，見表2。在藥性方面，各醫家治療類風濕用藥的藥性頻率從大到小依次為溫、平、寒、涼、熱、微溫、微寒，大熱、大寒缺如，其中溫、平所占比例最高，達到66.1%，見表3。在歸經方面，歸經頻率由大到小依次是肝、脾、腎、肺、心、胃、膀胱、心包、小腸、三焦，見表4。

表4 中醫藥治療類風濕關節炎藥物歸經情況

2.2 聚類分析

采用系統聚類法對頻數前50個藥物變量進行變量聚類，類別選擇6-15，聚類結果樹狀圖，見圖1。研究發現，聚到11類藥物已基本穩定。結合中醫臨床實際，故認為聚11類結果較為合理。具體結果如下:1類：黃芪、甘草、當歸；2類：烏頭、桂枝；3類：薏苡仁、防風；4類：秦艽、羌活、雞血藤、川芎、牛膝、威靈仙；5類：獨活、白芍；6類：芥子；7類：蒼術；8類：麻黃、丹參、白花蛇、續斷、雷公藤、桑枝、黨參、土鱉蟲、穿山甲；9類：地龍、附子、全蝎、細辛、蜈蚣、茯苓；10類：赤芍、忍冬藤、黃柏、知母、沒藥、木瓜、姜黃、乳香、熟地黃、淫羊藿；11類：防己、生地黃、杜仲、白術、紅花、烏梢蛇、桑寄生、青風藤。

從聚類分析的結果，可以初步提煉類風濕關節炎用藥的核心藥物群：黃芪、甘草、當歸、烏頭、桂枝、薏苡仁、防風、秦艽、羌活、雞血藤、川芎、牛膝、威靈仙。從藥物功效的角度分析，主要有補氣養血、溫陽散寒、活血化瘀、祛風濕等藥物組成。

2.3 關聯分析

2.3.1 提取規則說明

前項最大為4，支持度最小為5%，置信度最小為80%，并依據實際調節支持度和置信度進行篩選。使用最頻繁的藥對是當歸、獨活和甘草，其次是桂枝和知母，支持度前10位的藥物搭配見表5。

2.3.2 類風濕藥物對藥分析

設置支持度15%，置信度80%，類風濕藥物對藥關聯規則分析結果具體見表6。

表5 治療類風濕關節炎藥物支持度前10位的藥物搭配

圖1 治療類風濕關節炎用藥變量聚類的樹狀圖

表6 治療類風濕關節炎藥物對藥關聯分析

表7 治療類風濕關節炎藥物三藥組合關聯分析

表8 治療類風濕關節炎藥物三藥組合關聯分析 is

圖2 治療類風濕關節炎用藥藥物關聯規則網絡

2.3.3 類風濕藥物三藥組合分析

設置支持度15%，置信度80%，類風濕藥物對藥關聯規則分析結果具體見表7。

2.3.4 類風濕藥物四藥組合分析

設置支持度14%，置信度80%，類風濕藥物對藥關聯規則分析結果具體見表8。

2.4高頻藥物關聯規則網絡

將高頻藥物中出現頻次≥45的對藥構建關聯規則網絡圖，具體見圖2。

3 討論

《諸病源候論·風濕痹候》中有“由氣血虛，則受風寒濕而成此病，久不瘥，入于經絡，搏于陽經，亦變全身體手足不隨”[8]。從中醫病因病機的角度分析類風濕關節炎，現代醫家大都認為先天稟賦不足，正虛衛外不固是發病的內在基礎，感受外邪為引發的外在條件，風寒濕邪侵襲日久，久病入絡，聚濕成痰，痹阻關節，導致氣血運行不暢，最后病及臟腑，肝腎虧虛[9]。

而藥物性味歸經結果正好契合了類風濕關節炎的基本病因病機。甘味多補，扶植正氣，又緩急止痛；辛味能發散解表，透邪外出，又能行氣活血；苦味則去寒燥濕，清泄堅陰。溫熱藥多具溫中、散寒、助陽、補火等作用，平性藥也以補虛居多，扶正祛邪。歸經上，肝主筋，腎主骨，肝為“將軍之官”，腎為先天之本，筋骨既賴肝腎精血津液的充養，又賴肝腎陽氣的溫煦；脾主肌肉四肢，為氣血生化之源，后天之本，氣血充運，痰濁濕阻可消，絡脈通暢，邪不易侵。

從藥物功效分類的頻數分析來看，補虛藥的用藥頻率達到了22.3%，位于類風濕關節炎用藥各類藥物之首，以養氣血、健脾胃、補肝腎者為主，以黃芪、甘草、當歸等藥物為代表。現代醫學研究證實，黃芪能提高血漿組織內環磷酸腺苷的含量，增強機體免疫功能，具有擴張血管，改善血液運行，雙向調節人體免疫功能和利水等作用；黃芪性溫微甘，《本草求真》稱其為“補氣諸藥之最”[10]，氣能行血，使氣旺促血行，祛邪而不傷正。甘草補脾益氣，緩急止痛并調和諸藥，可用于RA急性期的關節疼痛、拘攣，與桂枝、附子聯用，能緩攻風寒濕氣，又避免桂枝、附子過猛傷及機體正氣，來除去關節內風濕寒邪氣[11]。當歸內含阿魏酸，能改善外周血液循環，同時為補血活血之要藥，配以川芎或黃芪使用，使川芎養血活血通脈和黃芪補氣活血的作用更強[12]。

挖掘出的核心藥物中除了補虛藥之外，還有一些溫里藥、祛風濕藥、活血化瘀藥等。其中烏頭、桂枝都屬溫熱之品，散寒止痛，溫經通絡。川烏含有多種生物堿,有明顯的抗炎、鎮痛、麻醉作用,補火助陽，為通十二經純陽之品，能夠治療多種疼痛[13]；桂枝辛溫,力善宜通,散邪氣,和營衛,暖肌肉,活血脈,以助郁陽宣發[14]。秦艽藥性潤而不燥，為治療痹證之良藥，無論寒濕、濕熱、痹證新久皆可應用；羌活氣清屬陽，善行氣分，可發表邪，有解表散寒，祛風勝濕止痛之效。威靈仙祛風除濕，通絡止痛，臨床上也主要用于風濕痹痛,肢體麻木,筋脈攣急,屈伸不利等癥[15]。秦艽、羌活、威靈仙也都是祛風濕要藥，配以薏苡仁健脾益氣、滲濕除痹功效，扶正兼清熱邪[16]。防風為治風之通用藥，功可祛風勝濕、除痹止痛[17]；牛膝、川芎、雞血藤主入血分，功可活血化瘀、舒筋利脈[18-19]。

本研究通過對常見類風濕關節炎治療藥物進行關聯規則分析，其中對藥組合主要包括桂枝和知母、乳香和沒藥等；三藥組合主要包括當歸、獨活、甘草和桂枝、羌活、黃芪等；四藥組合主要包括當歸、獨活、甘草、防風和桂枝、羌活、獨活、黃芪等。

綜上所述，本研究利用數據挖掘技術，對數據庫文獻中治療類風濕的常見藥物進行多元分析后，發現除了核心藥物群中的基本藥物，還出現了乳香和沒藥、羌活和獨活等經典的藥物組合以及一些新的組合形式。從而可以看出在類風濕治療上以補虛扶正、補益肝腎、祛風除濕、活血化瘀通絡為明顯特點，基本符合現代中醫對該病“感受風寒濕邪”、“肝腎不足”、“痰瘀夾雜”等病因病機的認識，為本病臨證治療提供了組方用藥思路，可供臨床應用及科學研究借鑒。