1例阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效與副反應分析

惠璐璐

（江蘇省江陰市中醫院 江蘇 江陰 214400）

近年來，肺癌發病率、死亡率呈明顯上升趨勢，已成為我國第一大癌，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占85%以上。肺癌的治療手段有手術、全身化療、局部放療以及分子靶向治療、免疫治療等。隨著精準醫療的出現和高通量測序技術的進步，靶向治療已成為一線治療方式。應用針對EGFR、ALK和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制劑已經將晚期NSCLC的PFS突破了18個月；抗PD1的單克隆抗體一線治療的PFS也達到了10.3個月，聯合化療后PFS可延長至13個月。一些臨床較少應用的靶點，如BRAF、MET、RET和HER2在指南中也建議檢測，并推薦了相應的靶向藥物[1]。目前，多項研究提示抗血管生成藥物在NSCLC治療中表現出顯著療效。阿帕替尼作為口服小分子抗血管生成藥物，于2014年在中國批準上市用于治療晚期胃癌，近年來，在晚期肺癌中的應用日益增多。現報道一例老年晚期NSCLC遠處轉移后采用阿帕替尼所取得的良好療效與出現的副反應情況。

1.臨床資料

患者，男，72歲，2015-10-22查胸部CT及PET-CT：右側肺門MT可能，縱隔淋巴結示。未予重視。2016-07-05查腹部CT：胃壁局部增厚，肝胃間、后腹膜淋巴結腫大，胸部CT示右肺中心型肺癌（直徑約4.2cm）。2016-11-21至2017-01-04予紫杉醇脂質體210mg，順鉑60mgd1-2化療3周期，期間復查CT示腹腔內淋巴結明顯消退，肺部腫塊較前縮小。2017-02-18行二代測序檢測陰性。2017-06-26起予埃克替尼分子靶向治療1月。2017-07-31起因復查胸部CT示右肺腫塊增大行放療，放療后腫塊縮小。2018-03-06因發現左側頸部腫塊、左側大腿腫塊2月查頸胸腹部CT：左頸部、腹膜后及右側髂血管旁淋巴結轉移。2018-03-10行左大腿深部腫塊切除術，術后病理示低分化癌，考慮肺癌轉移。2018年4月起口服阿帕替尼0.425gqd分子靶向治療，治療1月后復查CT提示左側頸部腫塊縮小（圖A、B），但出現手足綜合征（3級），經口服塞來昔布、板藍根、維生素AD丸外用后好轉（圖C、D）。

圖A阿帕替尼治療左側淋巴結情況；圖B阿帕替尼治療后左側頸部淋巴結；圖C阿帕替尼治療后出現3級手足綜合癥；圖D對癥治療后手足綜合癥明顯好轉

2.討論

惡性腫瘤的發生、發展和轉移等過程與血管生成的關系更為密切。研究表明，當腫瘤生長到0.2～2mm時，將刺激血管新生，滿足其對血液和能量的需求，其血管形成過程中，涉及受體介導的各類細胞信號通路，以及許多促進/抑制血管生成的因子，抗血管新生也因此成為治療腫瘤的一種手段[2,3]。新生血管促進惡性腫瘤的生長轉移，而肺血管豐富、結構復雜，肺癌與其他部位腫瘤可經血液循環互相轉移，因此抑制血管生成是抗肺癌生長的一種可行方式[4]。阿帕替尼，小分子血管內皮生長因子受體－酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），是我國首個完全自主研發的抗血管生成藥，也是全球第一個在晚期胃癌患者中被證實為安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。其作用靶點主要為VEGFR-2，通過抑制VEGFR-2胞內的ATP結合位點磷酸化而阻斷下游信號傳導，從而達到抑制腫瘤血管生成的目的。體外實驗提示阿帕替尼也可抑制Ret、c-Kit 及c-src的磷酸化，抑制人臍靜脈血管內皮細胞的遷移、增殖及鼠動脈環的形成，通過線粒體途徑誘導腫瘤細胞凋亡[5]，亦可通過抑制腫瘤細胞藥物外排等機制逆轉多藥耐藥MDR[6,7]，起到協同抗腫瘤作用。

阿帕替尼的主要副反應有：（1）高血壓，最易出現的副反應。（2）出血，較常見，可能是藥物引起血小板功能障礙以及血管內皮細胞組織因子合成減少，損傷血管完整性所致。（3）手足綜合征。手足綜合征，按嚴重程度分為三級，1級：手和或足有麻木感、感覺異常、麻刺感、紅斑或不影響正常活動的不適；2級：手和或足的疼痛性紅斑和腫脹，已經嚴重影響正常生活及睡眠質量。3級：手或足有明顯的濕性脫屑、潰瘍、水皰或異常疼痛不能工作或進行日常工作的嚴重不適。（4）腹痛、腹瀉。占口服阿帕替尼藥物不良反應的8%～15.5%。（5）蛋白尿。

本例為老年非小細胞肺癌多發轉移三線服阿帕替尼取得理想療效的病例，期間出現的毒副反應經藥物對癥處理后可耐受，阿帕替尼用于二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌，仍具有一定的臨床療效，不良反應可控制。組織分化程度好，體能狀況較佳且服藥后不良反應輕微的患者預后更好。未來仍需大規模的臨床研究進一步證實阿帕替尼在肺癌治療中的療效及安全可行性。