葛根素聯合門冬胰島素對妊娠期糖尿病孕婦生化指標及胎兒相關動脈血流參數的影響

李玲

摘要目的：探討葛根素聯合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病孕婦血液生化指標及對胎兒臍動脈，腎動脈血流動力學指標的影響。方法：選取2014年12月至2016年12月郾城區人民醫院收治的妊娠期糖尿病孕婦150例，隨機分為門冬胰島素單獨對照組和葛根素聯合門冬胰島素觀察組，每組75例。對照組給予門冬胰島素治療，聯合觀察組在門冬胰島素基礎上配合葛根素注射液治療。比較2組臨床療效、空腹血糖（FBG）、2 h血糖值、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDLC）、胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（HCY）水平。運用彩色多普勒超聲方法測定孕婦胎兒治療前后臍動脈、腎動脈血流動力學指標變化。評估新生兒并發癥發生率。結果：治療后，2組的空腹血糖（FBG）、2 h血糖值、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（HCY）含量均較治療前顯著降低，其中觀察組以上指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<005）。觀察組的HDLC水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<005）。與對照組比較，觀察組臍動脈、腎動脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值（S/D）及阻力指數（RI）顯著下降（P<005）。觀察者新生兒并發癥發生率與對照組比較顯著降低（P<005）。結論：葛根素聯合門冬胰島素能夠改善妊娠期糖尿病孕婦的血糖、血脂水平及降低臍動脈和腎動脈血流動力學指標，降低新生兒生長受限等并發癥，科學起到保護孕婦和胎兒的作用，是理想的聯合用藥。

關鍵詞葛根素；門冬胰島素；妊娠期糖尿病；胎兒；血糖；血脂；血流動力學指標

Effects of Puerarin with Insulin Aspart on Biochemical Indexes and Artery Blood Flow Parameters

Related to the Fetus of Pregnant Women with Gestational Diabetes

Li Ling

（Department of Obstetrics and Gynecology， Yancheng District People′s Hospital， Luohe 462300， China）

AbstractObjective：To explore the effects of puerarin with insulin aspart on biochemical indexes and the fetus umbilical artery， renal artery blood flow mechanics index of pregnant women with gestational diabetes. Methods：A total of 150 cases of pregnant women with gestational diabetes in our hospital from December 2014 and December 2016 were selected and randomly divided into insulin aspart control group and puerarin with insulin aspart observation group， with 75 cases in each group. Control group was given insulin aspart therapy， and observation group was given insulin aspart with puerarin injection on the basis of insulin therapy. The clinical curative effect， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， three acyl glycerin （TG）， highdensity lipoprotein （HDLC）， cystatin （Cys C）， homocysteine （HCY） levels of two groups were compared. Color Doppler ultrasound method was used to determine fetus umbilical artery and renal arterial blood flow mechanics index changes before and after the treatment. The neonatal complications rat was assessed. Results：After treatment， fasting blood glucose （FBG）， 2 h blood sugar， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， three urinary inhibition acyl glycerin （TG）， Cys C and homocysteine （HCY） content of two groups were significantly reduced， and the above index level of observation group was significantly lower than the control group. The difference was statistically significant （P<005）. HDLC of observation group was significantly higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P<005）. Compared with control group， umbilical artery， renal artery systolic blood flow velocity and the largest enddiastolic blood flow velocity ratio （S/D） and resistance index （RI） of the observation group was significantly decreased （P<005）. Compared with the control group， the neonatal complications rate decreased significantly （P<005）. Conclusion：The puerarin with insulin aspart can improve blood sugar， blood lipid levels in pregnant women who gestational diabetes and reduce the umbilical artery and renal artery blood flow mechanics index， reduce the neonatal complications such as growth restriction， and science and protect the pregnant women and fetus， which is the ideal combination.

Key WordsPuerarin； Insulin aspart； Gestational diabetes； Fetus； Blood sugar； Blood lipid； Hemodynamic index

中圖分類號：R27141文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.021

妊娠期間首次確診的糖耐量異常疾病稱為妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM），身體糖耐量異常容易導致孕婦產生羊水過多、酮癥酸中毒、胎兒先天性畸形、早產等不良妊娠結局，影響患者與胎兒的健康[12]。妊娠期中孕婦葡萄糖需求量增加、胰島素分泌不足及產生胰島素抵抗，通常通過非藥物形式治療，無效時考慮胰島素。門冬胰島素是胰島素類似物，作為糖尿病常用治療藥物，在改善餐后血糖中有著顯著效果，20世紀90年代研究表明其能有效改善GDM[3]。由于妊娠期身體功能的復雜程度遠大于普通糖尿病，單純用門冬胰島素并不能較好地改善此類病癥[4]。葛根素來自葛根中的異黃酮類化合物，研究證明其具有降血糖、降血脂、保護血管、抗氧化應激、減輕炎性反應和改善胰島素抵抗等作用，其多方面的作用能夠彌補單純胰島素補充的不足[5]。本研究通過葛根素聯合門冬胰島素治療GDM患者，觀察其血糖血脂變化情況，以及胎兒的臍動脈、腎動脈血流動力學變化和新生兒并發癥的影響。

1資料與方法

11一般資料選取2014年12月至2016年12月郾城區人民醫院收治的GDM孕婦150例，隨機分為門冬胰島素單獨對照組和葛根素聯合門冬胰島素觀察組，每組75例。對照組年齡21～38歲，平均年齡（2875±355）歲，孕周26～36周，平均孕周（3421±307）周，平均孕次（201±022）次，孕前BMI為（2503±243）kg/m2。觀察組年齡22～38歲，平均年齡（2798±453）歲，孕周27～38周，平均孕周（3389±509）周，平均孕次（257±002）次，孕前BMI為（2537±398）kg/m2。本研究經患者及其家屬知情同意。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P<005），具有可比性。見表1。

12診斷標準GDM的診斷根據GDM診斷標準[6]：孕婦，空腹血糖為51 mmol/L、口服1 h血糖為10 mmol/L和2 h血糖值為85 mmol/L。

13納入標準1）符合GDM的診斷標準[6]；2）非雙胞胎或以上妊娠；3）孕前體重指數范圍為22～26 kg/m2；4）患者及其家屬知情同意。

14排除標準1）有嚴重的器官功能障礙癥；2）合并其他產科疾病；3）孕前既有糖尿異常者；4）對降糖類藥物有過敏癥狀。

15脫落與剔除標準1）患者主觀不耐受，主動退出；2）治療過程中出現嚴重并發癥或病情轉危。

16治療方法單獨對照在給予常規鍛煉和飲食治療基礎上皮下注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20100124），劑量為03 U/（kg·d）；觀察組在對照組基礎上注射葛根素注射液（廣東新峰藥業股份有限公司，國藥準字H20044953），06 mg/mL，500 mL/d。2組均用藥至分娩階段。

17觀察指標

171患者血糖、血脂水平采用全自動生化分析儀對患者血中空腹血糖（FBG）、2 h血糖值（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（HCY）、血高密度脂蛋白（HDLC）水平進行檢測；采集治療前后患者清晨空腹靜脈血3 mL，用離心機進行2 000 r/min離心5 min，取上清檢測Cys C水平按照免疫比濁法，檢測血清HCY水平采用酶聯免疫法（ELISA）。

172胎兒臍動脈、腎動脈的S/D、RI數值檢測彩色多普勒超聲儀探頭頻率設定為35～50 MHz，檢測胎兒臍動脈、腎動脈血流動力學參數。于分娩前1周，對胎兒臍動脈檢查，反復探測角度，直至出現典型臍動脈波形信號音，當連續有5個以上一致穩定波形的峰谷，則圖像滿意并此時測定臍動脈的收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值（S/D）及阻力指數（RI）；對胎兒腎動脈檢查，變換探頭位置至腎動脈，當連續出現3個以上一致穩定波形的峰谷，認為圖像可用并凍結圖形，測量腎動脈的收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值（S/D）及阻力指數（RI）。

173母嬰結果記錄孕母高血壓、羊水過多、早產、產后出血、感染情況，以及胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息等發生情況。

18療效判定標準治療后，當FBG在53 mmol/L以下同時要求2 h血糖值在67 mmol/L以下，證明孕婦的血糖達標。當血糖<33 mmol/L時則出現低血糖癥狀，當出現此癥狀時停止給藥物治療，血表12組一般資料比較組別年齡（歲）孕次（次）BMI（kg/m2）孕周（周）初產婦（例）經產婦（例）對照組（n=75）2875±355201±0222503±2433421±3074035觀察組（n=75）2798±453*257±002*2537±398*3389±509*38*37*注：與對照組比較，*P>005

糖恢復后減少門冬胰島素給藥量，減至02 U/（kg·d）。

19統計學方法采用SPSS 190統計軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（±s）形式呈現，2組間進行比較采用t檢驗，計數資料2組間進行比較采用χ2檢驗，以P<005為差異有統計學意義。

2結果

21患者臨床療效與對照組比較，觀察組中餐前血糖顯著降低，血糖達標時間明顯縮短（P<005）。見表2。

22患者血糖水平變化2組治療前各血糖指標差異均無統計學意義（P>005）；與治療前比較，2組治療后的FBG、2 h PBG、HbAlc的值顯著降低（P<005）；與對照組治療后比較，觀察組治療后的FBG、2 h PBG、HbAlc的值顯著降低（P<005）。見表3。

23患者血脂水平變化2組治療前各血脂指標差異均無統計學意義（P>005）；與治療前比較，2組治療后的TC、TG值顯著降低（P<005），HDLC值顯著升高（P<005）；與對照組治療后比較，觀察組治療后的TC、TG值顯著降低（P<005），HDLC值顯著升高（P<005）。見表3。

24患者血清Cys C、HCY含量變化治療前2組Cys C、HCY含量差異均無統計學意義（P>005）；與治療前比較，2組治療后的Cys C、HCY值顯著降低（P<005）；與對照組治療后比較，觀察組治療后的Cys C、HCY值顯著降低（P<005）。見表5。

25胎兒血流動力學變化2組治療前，臍動脈和腎動脈血流動力學指標差異均無統計學意義（P>005）；與治療前比較，觀察組治療后臍動脈和腎動脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值（S/D）及阻力指數（RI）數值顯著降低，對照組僅顯著降低腎動脈血流動力學指數（P<005）；與對照組比較，觀察組臍動脈和腎動脈S/D、RI數值顯著降低（P<005）。見表6。

26母嬰結果與對照組比較，觀察組總的并發癥顯著降低（P<005）。見表7。

3討論

GDM是指妊娠期間孕婦糖耐量發生異常變化、空腹血糖異常等體內糖尿病癥狀，輕視GDM會引發母體和胎兒發生嚴重的并發癥和后遺癥。研究表明，引發GDM發生的主要因素包括年齡、肥胖、糖尿病家族史、種族和不良生育史。其中最危險因素是高年齡段人群懷孕，研究發現，孕婦年齡在40歲及以上的發生GDM的情況相當于20～30歲孕婦患者的82倍。年齡因素除影響糖尿病的發生外，隨著年齡越大，孕婦越早發現患有GDM[78]。除了年齡，肥胖也是一大致病因素，衡量肥胖的指標常用體質指數（BMI）。研究顯示，BMI越大并超過209的孕婦患GDM的危險是BMI在191以下的2倍，當BMI>329的患GDM的比例是BMI在273～329范圍的282倍[9]。GDM的病因復雜且牽涉全身機體功能，這些致病因素與非妊娠期的2型糖尿病有明顯的相似之處，因此在治療過程中除了控制飲食外還會給予一定胰島素進行治療[10]。體內糖代謝失常會嚴重危害母嬰健康，早期胎兒對營養物質的需求隨著孕婦孕期的增加而增長，胎盤是胎兒主要能量來源，通過其獲取母體內的葡萄糖。隨著胎兒攝取葡萄糖頻次和量的增加，孕婦腎臟腎小球濾過率增加，相應糖分進入胎兒體內。然而腎小管對糖的重吸收速度無法跟上濾過，排糖量增加，孕激素和雌激素增加了對葡萄糖的利用，以致機體出現糖尿病癥狀，無法對外來葡萄糖進行分解，體內血糖值過高[1112]。實驗結果顯示，GDM患者血糖和2 h血糖、糖化血紅蛋白相關血糖值均高于標準線，通過胰島素及胰島素聯合治療后，相應血糖值顯著降低，其中葛根素聯合門冬胰島素效果最好，證明其具有一定的療效。

GDM病因尚未完全闡明，其屬多因素疾病，目前病因主要包括：遺傳因素、炎性反應因子、脂肪因子、胰島素抵抗等。GDM發病率為1%～14%在世界范圍內，在我國的發病率也在逐年上升[1314]。治療方案可先行飲食控制和運動療法，若血糖水平未能達到正常范圍，可結合孕婦對胰島素的敏感性不一樣，合理給予胰島素治療。妊娠期間的胰島素治療模擬正常人生理狀態下胰島素的分泌，原則大致與非孕期糖尿病治療一樣。患者餐后血糖增幅較大，需要控制餐后血糖，并控制導致低血糖發生的胰島素種類[15]。胰島素作用原理是發揮降糖作用，有利于組織攝取和利用葡萄糖，減少糖原分解和糖異生等作用，降低母嬰并發癥發生的風險，是較穩妥的治療妊娠糖尿病的藥物。門冬胰島素是一種胰島素類似物，作為我國常用于治療GDM的藥物，將胰島素B第28位上的脯氨酸替換為天冬氨酸，調節后的胰島素能通過皮下注射被機體迅速吸收，3 h的體內作用時間。門冬胰島素與普通人胰島素比較，使用方法更方便，對降低餐后血糖效果更佳，再者能明顯降低餐前低血糖發生率。門冬胰島素畢竟不是自身產生的胰島素，機體對其常常有一定的免疫，對胰島素抵抗人群療效不佳，常需要聯合使用胰島素增敏劑[16]。而增敏劑的不良反應大，對孕婦傷害大，又可以通過胎盤屏障對胎兒造成傷害，因此孕婦禁用，導致臨床上使用門冬胰島素吸收量較低。葛根素是傳統中藥葛根的主要有效成分，具有降血糖、降血脂、抗感染、保護血管、抗氧化應激和提高胰島素敏感指數等作用，同時不良反應報道較少，臨床多用于治療心腦血管疾病、糖尿病、糖尿病并發癥癌癥、帕金森病等疾病。研究表明葛根素聯合西藥治療糖尿病能顯著降低血糖量，改善微血管病變，大血管病變和神經系統并發癥等病癥，同時有研究表明門冬胰島素聯合葛根素可以有效治療GDM[1718]。2組的FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、TG、Cys C、HCY含量均較治療前顯著降低，其中觀察組以上指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<005）。證明通過門冬胰島素治療能夠有效地降低血糖值，改善血脂狀態，聯合葛根素使用其效果更顯著，也說明葛根素能夠發揮其胰島素增敏劑的作用，使機體更好利用門冬胰島素。

HCY與Cys C可用于判斷GDM療效與妊娠結局。Cys C升高引起炎性反應因子水平的升高，進一步損害患者血管。高糖環境可以抑制HCY的分解酶，HCY堆積并且通過多種機制協同損害GDM患者微血管。同型HCY能維持機體內含硫氨基酸含量水平，調節體內代謝平衡。妊娠糖尿病患者高血糖情況會引起過度排尿癥發生，導致水溶性B族維生素與葉酸的缺失，體內電解質失衡引起HCY的升高。有研究報道，HCY升高可進一步惡性促進血糖升高并且造成胰島素的敏感性下降[19]。結果顯示觀察組與對照組比較，能顯著降低HCY與Cys C含量，證明葛根素不僅發揮其對門冬胰島素的輔助降血糖作用，還通過調節機體平衡，起到一定療效。GDM高血糖狀態能大范圍損傷血管，使血管收縮舒張功能調節發生紊亂情況，引起胎盤與胎兒之間的血循環障礙。胎兒發育與臍動脈和腎動脈血流動力學密切相關，腎動脈舒張末期血流量不足，S/D能夠證明缺氧晚期外周血管收縮嚴重，供給胎兒的腎血流量嚴重減少，孕婦尿量減少和羊水減少會進一步改變宮內環境，形成缺氧的惡性循環[20]。實驗結果表明2組臍動脈、腎動脈S/D及RI均較治療前顯著下降，證明治療前患者臍動脈、腎動脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值及阻力指數均增高，有害于胎兒發育及孕母生產，觀察組與對照組比較，以上指標均顯著下降。證明聯合組能夠改善臍動脈、腎動脈的血管收縮，改善整體缺氧狀態，可能與葛根素抗感染、保護血管、抗氧化應激的功能有關。同時母嬰并發癥的統計數據結果發現，改善了臍動脈和腎動脈的缺氧環境，進一步減少高血壓、羊水減少、產后出血及胎兒生長受限、胎兒窘迫、窒息等情況發生，與改善臍動脈腎動脈血流動力學參數結果相一致。

綜上所述，葛根素聯合門冬胰島素能夠改善GDM孕婦的血糖、血脂水平及降低臍動脈和腎動脈血流動力學指標，降低新生兒生長受限等并發癥，能夠在臨床上治療妊娠糖尿病，對孕婦及胎兒有著較好的治療作用，促進胎兒良好發育，孕母安心養胎。對于其兩者如何協同作用，以及其作用機制，需要進一步進行研究。

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（2017-03-22收稿責任編輯：王明）