雷公藤多苷對特發性膜性腎病患者抗磷脂酶A2受體抗體的影響

余霄 歐陽曉琴 姜寶霞 舒亞君

摘要目的：觀察雷公藤多苷治療特發性膜性腎病并探討其對抗磷脂酶A2受體抗體（AntiPLA2R）的影響。方法：選取2014年6月至2016年6月前來腎內科門診及住院部就診的特發性膜性腎病患者，共68例。所有入選者均通過隨機數字表法分為觀察組和對照組，2組均進行基礎對癥治療，對照組加潑尼松聯合環磷酰胺（CTX）治療，觀察組加口服雷公藤多苷片治療，共治療12周。所有患者均在于治療前、治療后第12周進行24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血清PLA2R表達進行評價。結果：經過12周的治療后，通過檢測在治療前后患者的24 h尿蛋白定量、BUN、CREA均明顯有下降（P<005），但2組比較，差異無統計學意義（P>005）；在治療后2組ALB均明顯升高，與治療前相比，差異有統計學意義（P<005），但2組比較，差異無統計學意義（P>005）；2組血清AntiPLA2R的表達在治療后均得到明顯降低，且觀察組明顯優于對照組（P<005）。結論：雷公藤多苷片與潑尼松聯合環磷酰胺療效相當，可有效改善特發性膜性腎病患者的腎功能，減輕患者臨床癥狀及體征；且雷公藤多苷片不良反應較少。

關鍵詞雷公藤多苷；特發性膜性腎病；磷脂酶A2受體抗體

Effect of Multiglycosides of Tripterygium Wilfordii in the Treatment of Idiopathic

Membranous Nephropathy AntiPhospholipase A2 Receptors

Yu Xiao， Ouyang Xiaoqin， Jiang Baoxia， Shu Yajun

（Department of Nephrology， Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China）

AbstractObjective：To observe the effects of multiglycosides of tripterygium wilfordii in the treatment of idiopathic membranous nephropathy， and to explore the effects on antiphospholipase A2 receptors （AntiPLA2R）. Methods：A total of 68 patients with idiopathic membranous nephropathy in our hospital from November 2013 to December 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group by random number table. Two groups of patients were given primary symptomatic treatment. The control group was given prednisone and cyclophosphamide， and the treatment group was treated with oral administration of multiglycosides of tripterygium wilfordii. The treatment last for 12 weeks. 24h urinary protein， serum albumin （ALB）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （SCr）， serum PLA2R expression of all patients before treatment， and 12 weeks after treatment were evaluated. Results：After 12 weeks of treatment， 24h urine protein， BUN， CREA of patients were significantly decreased after treatment （P<005）， but there was no significant difference between treatment group and control group （P<005）. After treatment， ALB of both groups was significantly increased. Compared with before treatment， there was statistically significant difference （P<005）， but there was no significant difference between two groups （P<005）. The expression of serum AntiPLA2R of two groups was significantly decreased after treatment， and the treatment groups was significantly better than the control group （P<005）. Conclusion：Multiglycosides of tripterygium wilfordii has similar efficacy with prednisone combined with cyclophosphamide， which can effectively improve renal function of patients with idiopathic membranous nephropathy， relieve clinical symptoms and signs. Multiglycosides of tripterygium wilfordii has less side effects， and is worthy of clinical research.

Key WordsMultiglycosides of tripterygium wilfordii； Idiopathic membranous nephropathy； Phospholipase A2 receptor antibody

中圖分類號：R284；R2895文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.029

在原發性成人腎病綜合征中，有30%～40%的患者發病原因臨床上未能明確，并將這類病理類型稱之為特發性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）[1]，是臨床上最常見的一種病理類型。其病理改變主要是出現免疫復合物在腎小球基底膜的上皮細胞下的沉積[2]，并導致其出現彌散性增厚[3]，臨床表現主要為腎病綜合征或無癥狀性蛋白尿[3]。雖然大部分患者可因免疫力的提高得到臨床癥狀的緩解，但仍約有40%的患者逐漸加重并進展至終末期腎病[4]。目前臨床對IMN的治療仍存在有一定的爭議，有部分學者認為，單純性的激素治療不能明顯改善IMN患者的臨床癥狀[56]。目前較為認可的治療方案主要是為類固醇類聯合細胞毒藥物（環磷酰胺）或神經鈣蛋白抑制劑（環孢素）等[7]，并認為其能在一定程度上降低患者的尿蛋白定量，改善其腎功能相關指標，但也存在藥物使用的安全性問題及相關癥狀容易發生反復，甚則有學者對進行了一系列的臨床對照研究[8]，對其療效提出需要再進一步評估。因此，為臨床治療尋找一種更為有效且不良反應小的方法，從而改善IMN患者的預后，提高其生命質量，顯得十分必要。自從20世紀發現中藥雷公藤具有明顯的抗炎及免疫抑制作用后，臨床上多用于治療相關腎小球疾病：如IgM腎病、IgA腎病等，并且研究發現其能顯著減少蛋白尿[9]，促進腎小球足細胞病損的修復。因此本研究采用雷公藤多苷片治療IMN，并將研究結果報道分析如下，望能為其治療提供相關依據。

1資料與方法

11一般資料選取2014年06月至2016年06月前來我院腎內科門診及住院部就診，經確診為特發性膜性腎病患者，共68例。通過抽取隨機數字法分為觀察組和對照組，每組34例，其中女27例，男42例；年齡25～68歲，平均年齡（375±156）歲；平均病程（41±27）年。2組患者在年齡、性別、病程等方面比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12納入標準1）經過腎組織活檢病理確診為IMN，并處于ⅠⅣ期，無明顯細胞浸潤及系膜增生，免疫熒光以IgG及C3沉積為主，可伴有其他免疫球蛋白沉積，但強度較弱[10]；2）24 h尿蛋白定量≥35 g、ALB<30 g/L、SCr<15 mg/dL；3）在就診前曾有3個月以上ACEI或ARB治療無效者；4）年齡在25～70歲，簽署知情同意書，愿意配合治療，且經醫院倫理委員會批準。

13排除標準1）繼發性膜性腎病者；如系統性紅斑狼瘡、乙肝病毒感染、腫瘤、重金屬中毒者等；2）近3個月內使用其他免疫抑制劑、細胞毒藥物治療者；3）合并有危及生命的并發癥者，如嚴重感染者、心功能不全、肝功能異常等；4）患有惡性腫瘤、HIV或其他嚴重精神類疾病，禁止使用免疫抑制劑的者；5）正在接受其他臨床試驗研究者；6）妊娠和哺乳期患者。

14治療方法1）基礎治療：根據患者病情的不同，2組患者都給予腎內科常規護理及對癥治療，包括控制飲食，控制血壓，降脂，改善循環，維持電解質平衡等。2）對照組：在基礎治療的同時給予醋酸潑尼松（甘肅扶正藥業科技股份有限公司，國藥準字H62020285）結合CTX（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093393）進行治療。醋酸潑尼松口服30 mg/d，3次/d，初始服用8周，后可逐漸減量（每2周隔日減少5 mg），減至維持量10 mg。CTX加入500 mL生理鹽水中，使用1 g/次，每3周使用1次；3）觀察組：在基礎治療加以雷公藤多苷片（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字Z43020138）口服，20 mg，3次/d，共治療12周。在總共12周的治療過程中，對照組出現1例嚴重肝功能損害，CTX藥量減半后，并做脫落處理。

15觀察指標所有患者均在于治療前、治療后第6周、第12周，空腹采血進行進行常規腎功能的檢測，采集包括24 h尿蛋白定量、ALB、BUN、血SCr的數值并記錄分析；血清AntiPLA2R表達采用采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測：取清晨空腹血液，應用全自動生化分析儀（日立7180型）對待測血液，根據購自上海源葉生物科技有限公司說明進行操作。

16統計學方法運用SPSS 160統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，用非參數χ2檢驗，計量資料用（±s）表示。以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組腎功能比較經12周治療后，2組患者的24 h尿蛋白定量、BUN、SCr均較治療前均得有明顯降低（P<005），但2組比較，差異無統計學意義（P>005）；在治療后2組患者ALB均明顯升高，與治療前比較，差異有統計學意義（P<005），但2組比較，差異無統計學意義（P>005）。見表1。

222組血清AntiPLA2R表達比較在治療前，觀察組AntiPLA2R的陽性率為7213%的，對照組的陽性率為6826%，差異無統計學意義（P>005）。在12周治療后，2組患者的血清AntiPLA2R表達在治療干預后均得到明顯降低，且觀察組優于對照組（P<005）。見表2。

23血清AntiPLA2R表達與腎功能的相關性24 h尿蛋白定量（r=0986，P=0000）、BUN（r=0909，P=0000）、SCr（r=0988，P=0000）與血清AntiPLA2R正相關性（P<005），而ALB（r=-0982，P=0000）與血清AntiPLA2R表達負相關（P>005）。

3討論

IMN是臨床上成人慢性腎臟病最常見的病理征之一，現代醫學認為其主要的發病機制主要是以IgG4為主的免疫球蛋白G在腎小球足細胞基底膜與固有抗原相結合，使之在上皮細胞下的發生沉積，并導致細胞基底膜出現彌散性增厚，導致腎小球足細胞結構受損而致病，臨床表現為為腎病綜合征或無癥狀性大量蛋白尿[11]。根據一項IMN的流行病學調查顯示，IMN的發病可能與自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等有關，但其發病原因臨床上多數未能明確[12]，且有40%左右的患者會在5～10年內病情逐漸加重并進展至終末期腎病[13]，在臨床上屬于難治性疾病。于IMN其自身疾病的特點，目前尚無十分有效的治療方案，但多年的臨床研究表明，單獨使用糖皮質激素治療無效，而結合使用細胞毒藥物或神經鈣蛋白抑制劑對其疾病的發展有一定的效果，但其發生作用需要較長的一段時間，且存在較大毒不良反應等問題[14]。因此，雖然目前免疫介導反應，尤其是抗體介導的免疫反應作用在臨床研究中不斷的被證實，并逐步成為IMN的主要治療中手段，但仍需對其安全性進行一個全面的評估，從而對藥物的作用、患者的治療反應及預后進行預測。

雷公藤是衛矛科雷公藤屬植物雷公藤的根部，味苦、辛，大毒。歸肝、腎經。具有祛風除濕、通絡止痛、消腫止痛、解毒殺蟲之功效。現代藥理研究表明，雷公藤具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、免疫抑制等作用[15]。而雷公藤多苷是雷公藤經過現代工藝加工后的提取物，含有雷公藤生物堿及二萜內酯等有效成分，其不良反應較中藥小，且能最大程度保存療效。研究表明，雷公藤多苷可抑制T細胞的增殖，對細胞和體液免疫均有明顯的抑制作用[16]，能改善腎小球基膜的濾過率從而阻止蛋白的濾出，其療效與糖皮質激素類似，并具有一定的特異性，多用于糖皮質激素治療無效的病例。由于其具有明顯的免疫抑制及抗炎作用，目前臨床上常用于治療相關腎小球疾病，研究證實，雷公藤多苷能顯著減少腎病患者的蛋白尿，能有效拮抗免疫介導所導致的腎小球足細胞損傷，從而減輕足細胞損傷[17]。本研究使用雷公藤多苷對IMN患者進行干預后發現，患者的24 h尿蛋白定量、BUN、SCr均較治療前均得有明顯降低（P<005），但觀察組與對照組比較，差異無統計學意義（P>005）；在治療后2組患者ALB均明顯升高，與治療前比較，差異有統計學意義（P<005），說明雷公藤多苷在對IMN患者的作用與潑尼松聯合環磷酰胺療效相當。

2009年Beck等[18]首次對IMN患者血清中的AntiPLA2R進行了報道。他們通過非還原性Western blot對IMN患者血清進行分離檢測，并通過質譜檢測為M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的蛋白。研究表明，IMN患者血清中PLA2R的陽性檢出率為52%～98%[19]，并進一步的確定了PLA2R為人類IMN的靶抗原。研究表明，PLA2R抗體水平的高低可能是比24 h蛋白定量更能及時反映患者腎病進展及腎功能的一個良好指標[2021]。本研究也表明，24 h尿蛋白定量、BUN、SCr與血清AntiPLA2R正相關性（P<005），而ALB與血清AntiPLA2R表達負相關（P>005），說明IMN患者病情的嚴重程度與血清AntiPLA2R表達具有一定的相關性。

綜上所述，AntiPLA2R可作為一個有效的指標對IMN患者的病情嚴重程度進行評估，且使用雷公藤多苷后，可有效改善IMN患者的臨床癥狀，作用效果與潑尼松聯合環磷酰胺療效相當，并且其有較少的不良反應。

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（2017-06-07收稿責任編輯：楊覺雄）（上接第1167頁）

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