益氣活血中藥對(duì)肝癌放療后肝臟微循環(huán)及肝纖維化指標(biāo)的影響石相如

章凱敏 徐曉婭

摘要目的：探究益氣活血中藥對(duì)肝癌放療后肝臟微循環(huán)及肝纖維化指標(biāo)的影響。方法：選取2016年1月至2017年1月麻城市人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌（PLC）患者62例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組31例。對(duì)照組給予三維適形放療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血中藥治療。統(tǒng)計(jì)2組近期臨床療效，評(píng)估治療前后2組中醫(yī)癥候積分變化，檢測(cè)并比較治療前后2組甲襞微循環(huán)和肝纖維化指標(biāo)的變化。結(jié)果：2組總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），觀察組總穩(wěn)定率為9677%高于對(duì)照組的7742%（P<005）；與治療前比較，治療后觀察組腹脹、納差、惡心嘔吐、乏力、脅痛、黃疸等中醫(yī)癥候積分均顯著下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<005或P<001）；與治療前比較，治療后2組HA、PCⅢ、CⅣ及LN等肝纖維化指標(biāo)水平均顯著升高，觀察組袢周狀態(tài)、管袢形態(tài)、流態(tài)積分及總積分均顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<005或P<001）。結(jié)論：益氣活血中藥聯(lián)合放療可明顯改善PLC患者肝臟微循環(huán)，降低肝纖維化程度，提高病灶穩(wěn)定率，減輕患者病痛。

關(guān)鍵詞原發(fā)性肝癌；益氣活血中藥；放療；肝纖維化；微循環(huán)

Effects of Yiqi Huoxue Herbs on Liver Microcirculation and Hepatic Fibrosis Indexes

for Primary Liver Cancer after Radiotherapy

Shi Xiangru1， Zhang Kaimin2， Xu Xiaoya1

（1 Department of Oncology， Hubei Macheng City People′s Hospital， Macheng 438300， China；

2 Department of Radiology， Hubei Xianning City Central Hospital， Xianning 437100， China）

AbstractObjective：To explore the effect of Yiqi Huoxue herbs on liver microcirculation and hepatic fibrosis indexes for primary liver cancer （PLC） after radiotherapy. Methods：A total of 62 cases of PLC patients in our hospital from January 2016 to January 2017 were selected and randomly divided into control group and treatment group， with 31 cases in each group. Control group was treated with three dimensional conformal radiotherapy， and treatment group was treated with Yiqi Huoxue herbs on the basis of control group. Recent clinical curative effect of 2 groups was statisticsed， and TCM symptoms integral change of 2 groups before and after treatment was evaluated. The change of nailfold microcirculation and hepatic fibrosis indexes of 2 groups before and after treatment was detected and compared. Results：The total remission rate of 2 groups had no significant difference （P>005）. The total stability rate of treatment group was 9677%， which was significantly higher than 7742% of control group （P<005）； Compared with before treatment， the TCM symptoms integral of abdominal distention， poor appetite， nausea， vomiting， fatigue， pain and jaundice of treatment group after treatment significantly declined， and which in treatment group were significantly lower than that in control group （P<005 or P<001）； Compared with before treatment， the hepatic fibrosis indexes of HA， PCⅢ， CⅣ and LN of 2 groups increased significantly， and the integral of week state of loops， tube shape of loops， flow pattern and total integral decreased significantly. The above indicators in treatment group were lower than that in control group （P<005 or P<001）. Conclusion：Yiqi Huoxue herbs combined with radiotherapy can obviously improve the liver microcirculation of the patients with PLC， reduce the degree of hepatic fibrosis， increase the stability rate of lesions， and reduce patients′ pain.

Key WordsPrimary liver cancer； Yiqi huoxue herbs； Radiotherapy； Hepatic fibrosis； Microcirculation

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.018

原發(fā)性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，臨床治療以根治性切除術(shù)療效最佳，但該病患者早期常無明顯自覺癥狀，確診時(shí)病情已至中、晚期，失去手術(shù)切除時(shí)機(jī)[1]。近年來，放療作為非手術(shù)治療PLC的一種重要手段，已獲得長足發(fā)展，特別是三維適形放療技術(shù)通過精確定位腫瘤病變后給予根治劑量，從而最大程度降低放療對(duì)正常肝組織的不良影響，但有研究指出長時(shí)間放療會(huì)造成放射性肝損傷，不利于PLC患者恢復(fù)[2]。中醫(yī)認(rèn)為PLC患者長期以來肝失疏泄、氣滯血瘀，致使正虛邪實(shí)，治療應(yīng)以益氣活血、培補(bǔ)正氣為主[3]。有研究[4]表明，益氣活血中藥可減輕放療不良反應(yīng)，改善肝臟微循環(huán)，提高放療的遠(yuǎn)期療效。本研究旨在探討益氣活血中藥對(duì)肝癌放療后肝臟微循環(huán)及肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2016年1月至2017年1月本院收治的PLC患者62例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組31例。對(duì)照組中男22例，女9例；年齡55～73歲，平均年齡（599±72）歲；肝功能ChildPugh分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)12例；肝癌分期[5]：I期12例，II期15例，III期4例。觀察組中男20例，女11例；年齡53～75歲，平均年齡（595±69）歲；肝功能ChildPugh分級(jí)：A級(jí)18例，B級(jí)13例；肝癌分期：I期13例，II期15例，III期3例。2組主要一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。本研究經(jīng)麻城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)（審批號(hào)：2017年006號(hào)）。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷均符合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[7]擬定的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。

13納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～80歲；無手術(shù)適應(yīng)證或放棄手術(shù)者；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥60分者；依從性好；患者及其家屬均知情同意。

14排除標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者；不符合三維適形放療適應(yīng)證者；嚴(yán)重活動(dòng)性肝病者；重度肝硬化伴肝功能失代償者；心、肺及腎功能不全者；凝血功能異常者；對(duì)本研究所用藥物過敏者等。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)自愿退出者；治療期間因疾病或其他不可抗力導(dǎo)致多個(gè)臟器功能衰竭者；未按規(guī)定治療方案治療、復(fù)查者；因資料不全影響療效及安全性判定者。

16治療方法2組均給予保肝、補(bǔ)充蛋白質(zhì)、維持水、電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予三維適形放療治療，患者體位固定后行靜脈雙期碘造影劑增強(qiáng)CT掃描定位，掃描層距5～10 mm，精確勾畫腫瘤靶體積，以靶體積外擴(kuò)0～20 cm為計(jì)劃靶體積（PTV），選擇射線入射方向，修正劑量分布區(qū)域，以95%等劑量線包繞PTV。采用8MVX醫(yī)用直線加速器（Varian 2100 C）實(shí)行放療計(jì)劃：PTV≤1/2肝臟體積時(shí)，3～5 Gy/次，1次/d，1周照射5 d，1個(gè)療程放療總劑量45～55 Gy；PTV>1/2肝臟體積時(shí)，25 Gy/次，1次/d，1周照射5 d，1個(gè)療程放療總劑量55～625 Gy。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上從放療開始到放療后3個(gè)月給予益氣活血中藥，組方：黃芪30 g，沙參、女貞子、香附、生地黃各20 g，瓜蔞15 g，當(dāng)歸、百部各12 g，紅花、川芎、杏仁各10 g，甘草6 g。水煎服用，1劑/d，分早晚2次口服。

17觀察指標(biāo)1）統(tǒng)計(jì)2組近期臨床療效；2）比較治療前后2組中醫(yī)癥候積分，包括腹脹、納差、惡心嘔吐、乏力、脅痛、黃疸等，將癥狀按無、輕、中、重等程度分別記0～3分，分值越低，患者癥狀越輕；3）采用甲襞微循環(huán)檢測(cè)儀檢測(cè)并比較治療前后2組微循環(huán)指標(biāo)變化，包括袢周狀態(tài)、管袢形態(tài)、流態(tài)等積分及總積分，積分越低，患者微循環(huán)狀態(tài)越好；4）分別于治療前后采集2組患者外周靜脈血5 mL，抗凝處理后，采用放射免疫分析法測(cè)定透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）及層粘連蛋白（LN）等肝纖維化指標(biāo)水平。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估近期療效。完全緩解（CR）：所有腫瘤全部壞死或消失，并維持>1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤壞死≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤增大<25%或壞死<50%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；總穩(wěn)定率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 180軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組近期臨床療效比較治療后對(duì)照組總緩解率為6129%，總穩(wěn)定率為7742%，觀察組分別為6774%和9677%，2組總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），觀察組總穩(wěn)定率顯著高于對(duì)照組（P<005）。見表1。

22治療前后2組中醫(yī)癥候積分比較與治療前比較，治療后觀察組腹脹、納差、惡心嘔吐、乏力、脅痛、黃疸等中醫(yī)癥候積分均顯著下降，且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<005或P<001）。見表2。

23治療前后2組微循環(huán)指標(biāo)比較與治療前比較，治療后觀察組袢周狀態(tài)、管袢形態(tài)、流態(tài)積分及總積分均顯著降低（P<005或P<001），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<005或P<001）。見表3。

24治療前后2組肝纖維化指標(biāo)水平比較與治療前比較，治療后2組HA、PCⅢ、CⅣ及LN等肝纖維化指標(biāo)水平均顯著升高，且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<001）。見表4。

3討論

PLC是我國最常見的惡性腫瘤之一，患者生存期短，病死率高，治療頗為棘手。手術(shù)切除病灶是早期PLC患者的有效治療手段，但符合手術(shù)治療條件的PLC不足1/4[9]。近年來，精確外放療等非手術(shù)療法日漸成為治療PLC晚期患者和輔助手術(shù)治療的重要手段。其中三維適形放療能夠精確定位病灶，集中射線照射病灶靶區(qū)，最大程度減少腫瘤周圍正常組織的受照劑量，組織增益比高，但隨著放療時(shí)間的延長，患者易出現(xiàn)納差、乏力、肝區(qū)疼痛、黃疸等放射性肝纖維化或肝損傷癥狀[1011]。

中醫(yī)認(rèn)為射線屬熱毒之邪，主要損耗機(jī)體正氣和陰血，患者體內(nèi)正虛邪盛、陰虧血滯、毒瘀互結(jié)損傷肝臟脈絡(luò)，故防治應(yīng)以養(yǎng)陰清肝、益氣活血化瘀為主。本研究所用益氣活血中藥由黃芪、沙參、女貞子、香附、生地黃、瓜蔞、當(dāng)歸、百部、紅花、川芎、杏仁及甘草組成，其中黃芪、瓜蔞、甘草等可益氣健脾、培補(bǔ)正氣，有助于機(jī)體免疫功能恢復(fù)，進(jìn)而減輕或解除機(jī)體的抗腫瘤免疫抑制[12]；當(dāng)歸、紅花、川芎、香附等可活血化瘀、疏肝行氣，有助于恢復(fù)機(jī)體氣血運(yùn)行，進(jìn)而改善肝臟微循環(huán)，提高血氧含量，增強(qiáng)癌/腫組織對(duì)放射線的敏感性[1314]；沙參、女貞子、生地黃、百部和杏仁等可滋補(bǔ)肝腎、清熱養(yǎng)陰，有利于緩解機(jī)體因射線所致的熱毒損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后2組總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組總穩(wěn)定率顯著高于對(duì)照組，且與治療前比較，治療后觀察組腹脹、納差、惡心嘔吐、乏力、脅痛、黃疸等中醫(yī)癥候積分顯著下降，并顯著低于對(duì)照組，提示益氣活血中藥有助于穩(wěn)定癌瘤，并可有效減輕放療的不良反應(yīng)，緩解患者病痛，與相關(guān)研究[15]結(jié)果相似。

中醫(yī)認(rèn)為“肝主筋其華在爪”，而PLC患者因肝病日久，氣血瘀阻，其華不容。本研究通過檢測(cè)患者的甲襞微循環(huán)情況得以觀察其肝臟微循環(huán)變化，研究結(jié)果顯示與治療前比較，治療后觀察組袢周狀態(tài)、管袢形態(tài)、流態(tài)積分及總積分均顯著降低，且均顯著低于對(duì)照組，提示活血益氣中藥可明顯改善經(jīng)放療治療的PLC患者的肝臟微循環(huán)狀態(tài)，與趙增虎等[16]的研究結(jié)果相似。HA、PCⅢ、CⅣ和LN是常用的肝纖維化指標(biāo)，檢測(cè)值越高，肝纖維化越嚴(yán)重。有研究[17]指出放療射線損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而破壞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致肝纖維化。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組HA、PCⅢ、CⅣ及LN等肝纖維化指標(biāo)水平均顯著升高，但觀察組均顯著低于對(duì)照組，提示益氣活血中藥有助于修復(fù)因射線受損的肝細(xì)胞，減輕肝纖維化程度，推測(cè)這與方劑中黃芪、女貞子和川芎中的活性成分有關(guān)[1819]。

綜上所述，益氣活血中藥聯(lián)合放療可明顯改善PLC患者肝臟微循環(huán)，降低肝纖維化程度，減輕患者病痛，提高病灶穩(wěn)定率，臨床療效優(yōu)于單獨(dú)放療。

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