痹祺膠囊對(duì)老年性膝關(guān)節(jié)炎的療效及基質(zhì)金屬酶2/基質(zhì)金屬酶9表達(dá)的影響

龔韶華 匡勇 鄭煜新 石曉兵

摘要目的：探討痹祺膠囊對(duì)老年性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效。方法：選取2015年12月至2017年12月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診和住院部就診的老年性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)患者120例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法抽取隨機(jī)編號(hào)將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者使用關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉結(jié)合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加以口服痹祺膠囊進(jìn)行治療。分別在治療前和治療五周后，對(duì)2組患者的癥狀積分、生命質(zhì)量量表SF36，WOMAC量表及血清MMP2、MMP9進(jìn)行比較評(píng)估，并將結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：在經(jīng)過(guò)治療后，對(duì)照組患者的總有效率為8475%，觀察組患者的總有效率為9333%，與治療前比較，2組患者的癥狀積分明顯降低，SF36均升高（P<005），WOMAC評(píng)分和患者的血清MMP2、MMP9的表達(dá)均較治療前降低（P<005），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。結(jié)論：痹祺膠囊對(duì)老年性膝關(guān)節(jié)炎的具有良好的臨床治療效果，其機(jī)制可能與抑制患者血清內(nèi)MMP2、MMMP9的表達(dá)，減少軟骨基質(zhì)蛋白降解有關(guān)。

關(guān)鍵詞痹祺膠囊；老年性膝關(guān)節(jié)炎；MMP2；MMP9；療效；機(jī)制

Effects of Biqi Capsule on Knee Osteoarthritis and the Expression of Matrix Metalloenzyme 2/ matrix metalloenzyme 9

Gong Shaohua1， Kuang Yong2， Zheng Yuxin2， Shi Xiaobing1

（1 Department of Orthopedics， Shanghai Baoshan District Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，

Shanghai 201999， China； 2 Department of Orthopedics， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University

of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of Biqi Capsule in the treatment of senile osteoarthritis of the knee. Methods：From December 2015 to December 2017， 120 elderly patients with knee osteoarthritis were selected and randomly divided into the observation group and the control group， with 60 cases in each group. The control group was treated with intra articular injection of sodium hyaluronate combined with oral Glucosamine Hydrochloride Capsules， and the observation group was treated with Bi Qi Capsule on the basis of it. Before and after treatment for five weeks， symptom score， quality of life scale SF36， WOMAC scale and serum MMP2 and MMP9 of two groups were compared and evaluated， and the results were statistically analyzed. Results：After treatment， the total effective rate of the control group was 8475%， and the total efficiency of observation group was 9333%. Compared with before treatment， the symptom scores of two groups decreased significantly， and SF36 increased （P<005）. The expression of WOMAC score in patients with serum MMP2， MMP9 were lower than those before treatment （P<005）， and the observation group was better than the control group （P<005）. Conclusion：Biqi Capsule has good clinical effect on senile knee osteoarthritis. Its mechanism may be related to inhibiting the expression of MMP2 and MMMP9 in serum and decreasing the degradation of cartilage matrix protein.

Key WordsBiqi capsule； Knee osteoathritis； MMP2； MMP9； Effect； Mechanism

中圖分類號(hào)：R27432文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.022

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoathritis，KOA），又名老年性膝關(guān)節(jié)炎、退行性膝關(guān)節(jié)炎，是一種好發(fā)于中老年人，特別是好發(fā)于女性的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病[1]。其以關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨退行性改變、骨質(zhì)增生、硬化為主要臨床特征，臨床上患者多見關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙、甚至畸形，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，隨著目前人口結(jié)構(gòu)老齡化的加劇，KOA的發(fā)病率在呈逐年上漲的趨勢(shì)，55歲以上人群約有60%可見影像學(xué)上骨性關(guān)節(jié)炎的改變，而65歲以上老年人的發(fā)病率則高達(dá)85%。國(guó)外一項(xiàng)調(diào)查顯示每年約5%的KOA患者因本病而喪失勞動(dòng)能力，這給社會(huì)及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前KOA的病因和發(fā)病的機(jī)制仍未完全明確，但隨著國(guó)內(nèi)外研究的進(jìn)一步深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3]基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)及活性在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著主要的作用。而在基質(zhì)金屬酶家族中的MMP2、MMP9更是在關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解中起著十分重要作用的酶[4]。目前中醫(yī)中藥由于其獨(dú)特的療效受到了越來(lái)越多臨床工作者的重視[5]。本研究使用中成藥痹祺膠囊對(duì)120例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行干預(yù)治療，取得較為滿意的效果，同時(shí)對(duì)患者血清中MMP2、MMP9的含量進(jìn)行檢測(cè)，以試探討其在KOA發(fā)病過(guò)程中的機(jī)制及作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2015年12月至2017年12月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診和住院部就診的老年性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)患者120例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法抽取隨機(jī)編號(hào)將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組中男21例，女39例，平均年齡（5835±1578）歲，平均病程（434±102）年，XRay KellgrenLawrence （KL）分級(jí)I級(jí)8例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)23例、Ⅳ級(jí)11例；觀察組中男23例，女37例，平均年齡（5927±1633）歲，平均病程（408±122）年，KL分級(jí)：I級(jí)9例、Ⅱ級(jí)16例、Ⅲ級(jí)21例、Ⅳ級(jí)14例。分別將2組患者的的性別、年齡、病程長(zhǎng)短、KL分級(jí)等一般情況方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：分別根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)在1955年制定的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)在2007年制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》進(jìn)行制定相應(yīng)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)由國(guó)家中醫(yī)藥管理局在2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定出中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合本研究KOA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且年齡在45～75歲之間者；2）X線KL分級(jí)在ⅠⅣ級(jí)者；3）知曉本研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書并通過(guò)本院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）不符合以上KOA的診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)，且年齡在45歲以下75歲以上者；2）合并有全身重大臟器、系統(tǒng)病變，如嚴(yán)重的肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、精神類疾患者；3）本研究所使用的藥物過(guò)敏者；4）拒絕簽署本研究知情同意書者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）在研究期間使用治療方案以外藥物者；2）不配合本研究的干預(yù)治療措施，影響研究進(jìn)行者；3）在研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥者。

16治療方法對(duì)照組患者予膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉及口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊進(jìn)行治療。操作：在關(guān)節(jié)腔注射前選擇經(jīng)過(guò)紫外線消毒30 min后的操作室，囑患者屈膝平臥于治療床上，常規(guī)消毒鋪巾操作，選擇髕骨外上緣入路穿刺進(jìn)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，待針尖落空感明顯，回抽無(wú)關(guān)節(jié)積液及血液時(shí)等，緩慢推注玻璃酸鈉注射液（山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960136）2 mL，出針后按壓注射點(diǎn)5 min，消毒后進(jìn)行敷料外貼覆蓋，囑患者主動(dòng)進(jìn)行膝關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)5 min，并注意保持穿刺部位清潔。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1次/周，5次為1個(gè)療程。同時(shí)結(jié)合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（中國(guó)香港Bright Future Pharmaceuticals Factory生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)HC20110004），075 g/次，2次/d，口服。觀察組在與對(duì)照組相同治療的基礎(chǔ)上，加以痹祺膠囊口服治療（天津達(dá)仁堂京萬(wàn)紅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910026），4粒/次，2次/d，口服。

17觀察指標(biāo)

171癥狀功能評(píng)定1）癥狀積分評(píng)定：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》與骨性關(guān)節(jié)炎中的相關(guān)內(nèi)容制定本研究的癥狀積分評(píng)定。評(píng)定的內(nèi)容分別涵蓋疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)度（ROM）、肌力、舌苔脈象等多個(gè)方面。按患者癥狀的輕重，對(duì)其各項(xiàng)評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，估值區(qū)間為0～3分。2）生命質(zhì)量評(píng)定：2組患者分別在治療前后根據(jù)美國(guó)波士頓健康研究所制定的SF36評(píng)估。量表包括8大項(xiàng)，將各項(xiàng)得分相加后使用轉(zhuǎn)化公式變成標(biāo)準(zhǔn)積分對(duì)患者進(jìn)行量化評(píng)估。轉(zhuǎn)化公式為：標(biāo)準(zhǔn)積分=（原始積分最低分值）×100/（最高分值最低分值）。標(biāo)準(zhǔn)積分越高則提示患者的生命質(zhì)量越好。

172血液相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)分別在治療前和治療的清晨抽取2組患者空腹靜脈血液5 mL，置于肝素抗凝管中，室溫靜置20 min，進(jìn)行離心后取上清液待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定2組患者血清內(nèi)MMP2、MMP9的含量，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。（Human MMP2 ELISA Kit、Human MMP9 ELISA Kit均購(gòu)置于上海上海和序生物科技有限公司）。

173WOMAC評(píng)分1988年Bellamy等首次提出了專門評(píng)估髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)的評(píng)分量表，即（the Western Ontario and McMaster Universities Index，WOMAC）。該量表通過(guò)從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能等3方面對(duì)膝關(guān)節(jié)的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而反映患者膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度及治療預(yù)后。是目前使用頻次較高，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎評(píng)定較為可靠的一個(gè)評(píng)價(jià)量表。全表分為24個(gè)項(xiàng)目，以各項(xiàng)積分之和來(lái)表示，總積分越高則反映KOA癥狀越嚴(yán)重。輕度<80分，80分<中度<120分，重度>120分。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)內(nèi)容對(duì)本研究臨床療效進(jìn)行評(píng)定。痊愈：臨床癥狀如疼痛等消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度正常（ROM≥140°），癥狀積分改善≥90%；顯效：疼痛等臨床癥狀明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度基本正常（ROM≥120°），90%>癥狀積分改善≥70%；有效：疼等臨床癥狀較治療前改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)度仍有受限（ROM<100°），70%>癥狀積分改善≥30%；無(wú)效：疼痛等臨床癥狀未見改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)度與治療前無(wú)明顯變化，癥狀積分改善<30%。

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 150統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表求，采用χ2檢驗(yàn)，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組臨床療效比較對(duì)照組有1例患者因外出脫落，觀察組無(wú)脫落病例。在經(jīng)過(guò)五周的治療后，對(duì)照組患者的總有效率為8475%，觀察組患者的總有效率為9333%，觀察組的優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表1。

222組癥狀功能評(píng)定2組患者分別在治療前后進(jìn)行癥狀積分和生命質(zhì)量（SF36）的評(píng)估，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)5周治療后，2組患者的癥狀積分降低，SF36升高（P<005），且觀察組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表2。

232組患者WOMAC評(píng)分比較分別對(duì)2組患者治療前及治療后的WOMAC評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示2組患者在治療后WOMAC評(píng)分均較治療前明顯改善（P<005），而且觀察組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見圖1。

3討論

KOA是一組以膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛、活動(dòng)不利、晨僵甚至畸形為主要臨床特征的疾病[8]，由于膝關(guān)節(jié)的獨(dú)特生理功能及疾病特點(diǎn)，患者的病情常纏綿難愈，嚴(yán)重的影響了患者的日常生命質(zhì)量工作。由于目前KOA的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，目前現(xiàn)有的治療手段雖在一定程度上可以緩解病情，但仍有諸多缺陷，限制患者的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后，故而尋找新的、有效的藥物治療方案具有重要的臨床價(jià)值。近幾年來(lái)，中成藥因其簡(jiǎn)、便、廉、效、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)受到了越來(lái)越多臨床工作者的關(guān)注及研究。

中醫(yī)學(xué)中，多將KOA歸屬于“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”的范疇，歷代醫(yī)家文獻(xiàn)對(duì)本病的論述頗多，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“膝外廉痛”之說(shuō)，孫思邈《備急千金要方》提出“膝病”之名，宋王執(zhí)中的《針灸資生經(jīng)》的“膝痛”等，現(xiàn)代婁多峰的“膝痹”之論，均對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的論述，同時(shí)對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了深入的探討?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中認(rèn)為“痹證”與風(fēng)、濕二邪密切相關(guān)；《太平惠民和劑局方》曰：“風(fēng)濕流注經(jīng)絡(luò)間，……腳膝疼痛”；《類證治裁·痹證論治》中則云“久痹不愈，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”；《蘭室秘藏》曰：“陰虛火旺，……年老之人足膝疼痛”。故對(duì)本病病因病機(jī)進(jìn)行概括，不外素體虧虛，風(fēng)寒濕等外邪侵襲機(jī)體致瘀，即“肝腎虧虛為其本，瘀血阻滯為其標(biāo)”。所以補(bǔ)益肝腎、祛濕除寒、活血化瘀通絡(luò)是本病治療的關(guān)鍵所在。痹祺膠囊是一種由馬錢子、黨參、白術(shù)、茯苓、丹參、三七、川芎、牛膝、地龍、甘草等藥物成分組合而成的中成藥，具有益氣養(yǎng)血、活血止痛、祛風(fēng)除濕功效[9]。其方中馬錢子為君，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中云其“開通經(jīng)絡(luò)，透達(dá)關(guān)節(jié)之功遠(yuǎn)勝于它藥”，取其散結(jié)消腫、通絡(luò)止痛之效以開利關(guān)節(jié)，同時(shí)丹參、三七、川芎等藥是治療痹癥的之要藥，結(jié)合使用更添活血消腫之功；臣藥牛膝可補(bǔ)腎強(qiáng)骨、主寒濕痿痹，通血脈而利關(guān)節(jié)，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸……久服輕身耐老，配以白術(shù)、茯苓加強(qiáng)利水逐濕之效。據(jù)學(xué)者的研究表明[10]，服用痹祺膠囊治療KOA臨床有效率可達(dá)907%，并且可以通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng)因子，改善關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[1112]還證實(shí)其對(duì)OA模型關(guān)節(jié)軟骨破壞具有一定保護(hù)和改善作用，這均與本研究的觀察結(jié)果一致。

近年來(lái)，通過(guò)進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是由各種細(xì)胞參與分泌并具有降解幾乎大部分細(xì)胞外基質(zhì)功能的一類酶，且在正常膝關(guān)節(jié)的軟骨基質(zhì)代謝的過(guò)程中，其所分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和其抑制劑（TIMPs）處于一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡過(guò)程[1314]。MMP2與MMP9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的最主要的成員之一。其中MMP2可通過(guò)降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等多型基底膜膠原，對(duì)細(xì)胞與基質(zhì)之間起到重要的黏附作用，還能夠特異性地對(duì)膠原分子進(jìn)行裂解，有研究顯示[15]，在早期KOA患者M(jìn)MP2表達(dá)均明顯升高，故目前多數(shù)認(rèn)為MMP2表達(dá)的升高是早期關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生降解的標(biāo)志。MMP9在關(guān)節(jié)軟骨及滑膜中主要起到破壞膠原網(wǎng)及軟骨細(xì)胞的作用，其通過(guò)影響膠原網(wǎng)使其最終失去活性，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)的細(xì)胞軟骨不可逆的出現(xiàn)破壞。有研究表明[16]，KOA的軟骨破壞的程度與體內(nèi)MMPs表達(dá)水平呈正相關(guān)，而MMPs與TIMPs之間表達(dá)水平的失衡，可能是導(dǎo)致KOA的重要機(jī)制之一。有文獻(xiàn)研究[1718]顯示KOA患者關(guān)節(jié)軟骨及滑膜中MMP2、3、9的表達(dá)明顯升高，特別在軟骨中的表達(dá)明顯升高，這一現(xiàn)象可能與II型膠原降解有關(guān)，并且通過(guò)MMPs族類與各種細(xì)胞因子相互發(fā)生作用而進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨。通過(guò)本研究我們可以看到，在治療之前患者血清內(nèi)MMP2與MMP9的表達(dá)均處于較高水平，在經(jīng)過(guò)痹祺膠囊的干預(yù)治療后，其MMP2、MMP9表達(dá)水平明顯降低，同時(shí)其臨床癥狀體征及WOMAC評(píng)分均明顯改善，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明痹祺膠囊可以提高干預(yù)體內(nèi)痹祺膠囊MMP2、MMP9水平的表達(dá)，從而改善患者臨床癥狀。但因條件限制，痹祺膠囊口服的干預(yù)是否對(duì)不同分期KOA患者或MMPs族群內(nèi)的其他指標(biāo)具有一致性仍需進(jìn)一步完善研究。

綜述所述，痹祺膠囊對(duì)老年性膝關(guān)節(jié)炎患者有良好的臨床治療效果，其機(jī)制可能與抑制患者血清內(nèi)MMP2、MMMP9的表達(dá)，減少軟骨基質(zhì)蛋白降解有關(guān)。

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