脂蛋白相關性磷脂酶A2的臨床研究新進展

黃榮哲 黃朝任 陳海燕

[摘要]動脈粥樣硬化性心血管疾病屬于臨床上致殘及致死的主要原因，除了血脂異常之外，氧化應激與炎癥均屬于動脈粥樣硬化發生與發展的主要機制。脂蛋白相關性磷脂酶A2（Lp-PLA2）屬于具有血管特異性的炎癥標志物，若能夠全面掌握其相關知識，在診斷高危心腦血管疾病患者中具有重要意義。本文對此展開綜述，分析脂蛋白相關性磷脂酶A2的生物學特征、檢測方式以及與動脈粥樣硬化的相關性。

[關鍵詞]脂蛋白；磷脂酶A2；心腦血管疾病；動脈粥樣硬化

近幾年，我國動脈粥樣硬化發生率日趨增長，臨床上通過不斷深入研究發現，患者動脈粥樣硬化的發生與發展過程中，可能存在多種炎癥細胞及介質，其中炎癥屬于疾病發展過程中主要因素。目前Lp-PLA2受到醫療界廣泛關注，其屬于磷脂酶A2超家族成員，同時與動脈粥樣硬化相關疾病具有一定相關性[1]。臨床上應及時檢測其水平，可準確評估心腦血管疾病風險性，并為患者治療及預后提供有效參考價值[2]。因此本文對Lp-PLA2的臨床研究進行綜述，為患者盡早診斷并及時采取有效治療提供保障。

1 脂蛋白相關性磷脂酶A2的生物學特征

Lp-PLA2屬于血小板活化因子胰腺水解酶，能夠有效催化脂蛋白，與細胞膜上的甘油磷脂二位酰基酯鍵發生水解，從而產生非酯化脂肪酸與溶血磷脂的酶族。雖然Lp-PLA2屬于擴大性磷脂酶A2超家族成員，但與其他成員不同，其活性能力并不依靠Ca2+。Lp-PLA2主要是由441個氨基酸殘基構成，其相對分子質量50*103。人們機體循環中Lp-PLA2主要是由成熟的巨噬細胞與T淋巴細胞發生結合反應，并產生分泌，極易受炎癥介質影響。臨床上認為Lp-PLA2是以脂蛋白顆粒結合的方式存在，以載脂蛋白Bl00為主，少數為載脂蛋白A以及脂蛋白a[3-4]。嚴格按照其存在的位置、底物特異性、輔助因子需求以及生物學特征可分為胞漿型、分泌型、非Ca2+依賴型以及其他型。

Lp-PLA2濃度與活性能力可受較多因素影響，循環系統中Lp-PLA2可能與患者性別、年齡以及吸煙史息息相關。根據相關報道顯示[5]，性別與種族屬于影響Lp-PLA2活性能力的主要因素，因此臨床上首先應確定性別與種族后在對Lp-PLA2進行診斷。

2 Lp-PLA2檢測

近幾年，Lp-PLA2檢測被廣泛應用于臨床，檢測方式包括濃度檢測以及活性檢測，均可采取酶聯免疫吸附試驗以及比色活性分析法。其中酶聯免疫吸附試驗檢測Lp-PLA2時，應選擇患者血清或者血漿，從而檢測其中Lp-PLA2濃度，屬于實驗室常用方式。采取雙抗體夾心法檢測Lp-PLA2濃度時，可選擇單抗包被微孔板制作成固相抗體，采取辣根過氧化物酶作為酶標記物[6]。嚴格按照標準曲線觀察樣品中Lp-PLA2水平，根據廠家具體要求，分析前按照不同倍數進行稀釋，隨后在檢測。而比色活性分析法能夠檢測Lp-PLA2活性能力，將PAF-H3作為反應底物，活性表示為nmol/（min/ml）。同時此方式可將微孔板作為載體進行檢測，標本類型不受限制，但適用范圍較小[7-8]。

隨著醫療水平不斷進步與發展，為了更加快速準確的檢測Lp-PLA2，專業人士仍在繼續研究，其中芯片技術以及蛋白基因組學等新型檢測技術可能被應用于檢測中，從而為疾病診斷與治療提供輔助效果9]。

3 Lp-PLA2與動脈粥樣硬化的關系

低密度脂蛋白的氧化修飾屬于動脈粥樣硬化早期病變的主要過程，其中患者血液循環中Lp-PLA2可能依附在低密度脂蛋白上，并隨之被轉移至血管內膜中。在低密度脂蛋白顆粒內，Lp-PLA2水解氧化修飾的磷脂酰膽堿能夠分泌溶血磷脂酰膽堿以及氧化脂肪酸，同時其二者屬于促炎性遞質，具有刺激粘附及細胞因子出現的作用，使單核細胞從管腔向內膜堆積，堆積的單核細胞衍生為巨噬細胞，并將氧化性低密度脂蛋白吞噬后，轉變成泡沫細胞，當其凋亡后即可形成動脈粥樣硬化斑塊[10-11]。其中有部分巨噬細胞以及泡沫細胞可能被活化，從而產生較多Lp-PLA2重新回到循環中，加重動脈粥樣硬化發展。動脈粥樣硬化可產生細胞因子與蛋白酶，從而對纖維帽的平滑肌以及膠原基質產生降解反應，使斑塊破裂，從而造成動脈粥樣硬化發生以及發展，甚至產生心血管性事件[12]。

目前臨床上已經確認動脈粥樣硬化中Lp-PLA2的來源方式，包括（1）循環過程中與低密度脂蛋白發生結合后產生，并經過動脈內膜進入內膜硬化的病灶；（2）動脈粥樣硬化中的炎癥細胞合成產生，但關于Lp-PLA2在動脈粥樣硬化中的其他作用機制尚未明確，還需要專業人士作進一步研究[13]。

4 流行病學

臨床上較多流行病學報道中顯示血漿Lp-PLA2濃度與活性能力可能與心血管疾病有關，并成為其發生的風險因素之一。既往研究表明，隨機選擇具有高風險性的心血管疾病患者作為研究對象，分別采取斯伐他汀與安慰劑進行治療，結果發現大部分患者的Lp-PLA2濃度、活性、脂質、載脂蛋白A與B均處于基線水平，但Lp-PLA2活性能力與閉塞性冠狀動脈產生的心肌梗死呈現弱相關性[14-15]。另外通過改善載脂蛋白類因素后發現無意義，說明Lp-PLA2活性能力與心血管事件的相關性處于脂類水平。斯伐他汀可有效減少Lp-PLA2濃度與活性能力，無論是高水平還是低水平的Lp-PLA2參與者中，斯伐他汀血管事件的降低程度較為相似。因此可利用流行病學解答其調查結果時，應首先考慮脂類水平變化。關于Lp-PLA2是否屬于動脈粥樣硬化的風險標志物，僅通過流行病學調查無法獲得準確結果，同樣Lp-PLA2與脂類的相關性無法確定一個風險因子能夠獨立存在于另個風險因子中[16-17]

5 Lp-PLA2特異性抑制劑

Lp-PLA2不僅能夠成為臨床上診斷動脈粥樣硬化的主要指標，同時還可作為治療的新靶點。近幾年關于Lp-PLA2特異性抑制劑darapladib的相關報道日漸增多，具有較大的臨床評估價值。根據相關報道中顯示[18]，選擇冠心病患者作為研究對象，均經過冠狀動脈造影確診，分別采取darapladib與安慰劑進行治療，隨訪一年，結果發現兩組總斑塊體積變化比較無明顯差別，但采取darapladib治療的患者的Lp-PLA2水平明顯降低，可有效防止壞死的核心病灶擴大，因此說明darapladib具有避免壞死中心繼續增大的作用，可成為臨床上決定斑塊易損程度的主要因素[19-20]。

6 小結

臨床上認為Lp-PLA2不僅在動脈粥樣硬化斑塊發生與發展中具有一定意義，同時可有效提高斑塊不穩定型，并擴張壞死中心。另外臨床上即將開展STABILITY臨床試驗，將不同國家的受試者分為兩組，分別采取常規治療以及常規治療基礎上聯合darapladib或者安慰劑，從而觀察兩組治療結果，從而確定darapladib在冠心病患者心腦血管事件發生中的應用價值。雖然Lp-PLA2的具體機制尚未完全明確，但在患者種族及性別中存在較大差異，還需要專業人士開展更多實驗進行驗證，從而為動脈粥樣硬化性的診斷與治療提供保障。

參考文獻：

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[3]林秀紅，徐明彤，麥梨芳等.新診斷2型糖尿病患者血漿脂蛋白相關性磷脂酶A2及分泌型磷脂酶A2水平與動脈粥樣硬化的相關研究[J].中華內分泌代謝雜志，2016，32（6）：470-474.

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[6]班茹，夏章勇，霍成舉等.脂蛋白相關性磷脂酶A2與缺血性腦卒中的相關研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（11）：1227-1229.

[7]林秀紅，徐明彤，麥梨芳等短期胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者血漿脂蛋白相關性磷脂酶A2及分泌型磷脂酶A2水平的影響[J].中華內科雜志，2017，56（2）：127-129.

[8]王曉菲，張俊峰.脂蛋白相關磷脂酶A2水平與動脈粥樣硬化斑塊形成、穩定型及病變程度關系的探討[J].內科急危重癥雜志，2017，23（4）：289-292.