利肺片治療穩定期支氣管哮喘的臨床療效及對血清基質金屬蛋白酶9表達的影響

魏恩垚 張文斌 李世川 陳果

（重慶市中醫院呼吸內科，重慶，400011）摘要目的：觀察利肺片治療穩定期支氣管哮喘的效果，并研究其對基質金屬蛋白酶9（Matrix Metalloprotein9，MMP9）的干預效應。方法：選取2015年1月至2016年12月支氣管穩定期患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。2組患者均接受口服氨茶堿片，01 g/次，3次/d。觀察組在此治療基礎上加用利肺片，2片/次，3次/d，2組均以20 d為1個療程，療程結束后比較2組患者中醫證候積分、肺功能、哮喘指標復常時間以及血清MMP9。結果：2組單項及總的中醫證候積分均較治療前下降（P<005），觀察組改善更明顯（P<005）；觀察組臨床總有效率9000%，對照組臨床總有效率7666%，差異有統計學意義（P<005）；3觀察組患者哮喘指標的復常時間較對照組縮短，差異有統計學意義（P<005）；2組治療后第1秒用力呼氣肺容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）均較治療前改善（P<005），其中觀察組改善得趨勢更明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P<005）；2組治療后MMP9水平有所下降，與對照組比較，觀察組治療后MMP9水平更低（P<005）。結論：常規治療基礎上，利肺片可進一步緩解支氣管哮喘病情，安全性高。

關鍵詞呼吸道疾病；支氣管哮喘；穩定期；利肺片；中醫證候積分；肺功能；基質金屬蛋白酶9；氣道重塑

Clinical Curative Effects of Lifei Tablets on the Stabilization of Bronchial Asthma

and the Changes of Serum Level of MMP9

Wei Enyao， Zhang Wenbin， Li Shichuan， Chen Guo

（Department of Respiratory Medicine， Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital， Chongqing 400011， China）

AbstractObjective：To observe the effects of Lifei tabled on the stable phase of bronchial asthma， and to study the intervention effects on matrix metalloproteinases 9 （matrix metalloproteinMMP of 9） concentration.Methods：A total of 60 patients with bronchial in the stable phase who treated in our hospital included into the study， were randomly divided into the control group and the observation group， with 30 cases in each group.Two groups of patients both received aminophylline tablets， 01 g/time， 3 times/day.The observation group had Lifei tables based on the treatment on the basic treatment， 2 tablets/times， 3 times/day.Both groups had 20 days for a course of treatment.After treatment， TCM syndrome integrals， pulmonary function， asthma indexes and the changes of serum concentration of MMP – 9 of two groups were compared.Results：1） The single and general TCM syndrome integrals decreased in the two groups of patients than before treatment （P<005）， and the improvement of the observation group was more significantly （P<005）； 2） The clinical total effective rate of the observation group was 90%， and 7666% in the control group.The differences were with statistically significant （P<005）； 3） The recovery time of patients with asthma in the observation group was shortened than the control group， with statistically significant differences （P<005）； 4） forced expiratory volume （FEVl）， peak expiratory flow （PEF） and 1st second forced expiratory lung forced vital capacity （FEVl/FVC） improved in the two groups after treatment （P<005）， and the improved trend of the observation group was more obvious.The control group were with statistically significant differences （P<005）； 5） Detected by ELISA test， MMP9 levels decreased after treatment in the two groups of children， and the observation group had lower levels of MMP9 after treatment compared with the control group （P<005）.Conclusion：Based on conventional treatment， the Lifei tablets can further relieve state of bronchial asthma， with high safety， which is recommended in the clinical application.

Key WordsRespiratory disease； Bronchial asthma； Stable phase； Lifei tablets； TCM syndrome integral； Lung function； MMP9； Airway remodeling

中圖分類號：R2895；R562文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.030

支氣管哮喘是臨床常見的呼吸科疾病，其病因與發病機制目前尚無統一定論，多發于季節交替階段。目前現代醫學治療該病的主要手段主要是支氣管擴張劑及糖皮質激素，雖然此類藥物在一定程度可緩解病情，但亦存在不良反應、激素依賴等劣勢[12]。支氣管哮喘屬于中醫學“哮病”范疇，以辨證論治為核心原則對支氣管哮喘患者進行個體化治療，具有效果顯著、安全性高的優勢。傳統中醫認為痰氣搏結，壅堵氣道，肺絡不通是本病的主要病因，長期發作則痰熱灼傷肺腎津陰，由實致虛，故肺腎兩臟攝納失司而成本病，在長期臨床病歷研究中我們亦證實肺腎兩虛型哮喘是發病率最高的哮喘中醫證型，因此補肺益腎應為治療本病之核心原則[3]。

利肺片是百部、百合、五味子、枇杷葉、白及、牡蠣、甘草、冬蟲夏草、蛤蚧，具有補腎納氣，益肺化痰之功效。此藥用于哮喘乃秉承補虛不忘邪實，虛實同治的病機特點，治療哮喘穩定期的經典組方。活化的基質金屬蛋白酶9（Matrix Metalloprotein9，MMP9）主要由中性粒細胞及巨噬細胞分泌合成，是氣道炎性反應過程的重要參與者[4]，現代醫學認為支氣管哮喘是氣道慢性炎癥發生發展過程。利肺片治療支氣管哮喘（肺腎兩虛型）的療效是否MMP9相關。基于此，我們對本院60例支氣管哮喘進行治療觀察。

1資料與方法

11一般資料選取2015年1月至2016年12月門診患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組中男16例，女14例，年齡38～66歲，平均年齡（5052±1252）歲，病程35～20年，平均病程（1451±799）年。對照組中男17例，女13例，年齡40～65歲，平均年齡（4927±1301）歲，病程4～18年，平均病程（1501±763）年。2組患者在年齡、性別、病程等一資料比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準

121西醫診斷標準參照2008年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組頒布的《支氣管哮喘指南》中關于哮喘的診斷標準：1）反復發作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關；2）發作時雙肺可聞散在或彌漫性的，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相時間延長；3）喘息、氣急、胸悶或咳嗽等相關癥狀可自行緩解或經一定干預措施治療后緩解；4）排除其他疾病導致的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀；5）臨床癥狀不典型者（如無明顯喘息或體征），應至少具備以下1項試驗陽性：支氣管激發試驗或者運動試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性（FEV1增加≥12%），且FEV1增加絕對值≥200 mL；呼氣流量峰值（PEF）日內（或2周）變異率≥20%。具有1）至4）或4）5）者即可診斷為支氣管哮喘[5]。

122中醫診斷標準參照《中醫內科學》中關于肺腎兩虛型哮喘的診斷標準：1）面白，氣短神疲，動則氣喘，自汗怕冷；2）眩暈耳鳴，腰膝酸軟；3）舌淡，苔薄膩，脈弱或濡[6]。

13納入標準1）符合12診斷標準者；2）年齡25～75歲者；3）對本研究知情同意并簽署知情同意書。

14排除標準1）合并心腦、腎、肝臟等重大臟器病變者；2）近3個月內參與其他研究項目者；3）有全身嚴重感染疾病者；4）處于妊娠或哺乳期婦女。

15脫落與剔除標準1）在治療過程中因故中途退出者；2）隨訪中自然脫落者；3）治療過程出現明顯不良反應者；4）依從性差者。

16治療方法2組患者均口服氨茶堿（杭州民生藥業集團有限公司，國藥準字號H33021655），規格：01 g/片，01 g/次，3次/d。觀察組在此治療基礎上加用利肺片（長春海外制藥集團有限公司，國藥準字Z22021032），2片/次，3次/d。2組均20 d為1個療程。

17觀察指標

171中醫證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》關于哮喘療效評定方法相關淚光，采用積分的方式對對哮喘各類癥狀進行評價，每個癥狀分4級（無、輕、中、重），每級分別對應0、1、2、3分。

172肺功能檢測應用肺功能儀（型號：Sensor Medics Ros System，荷蘭飛利浦公司）檢測肺功能相關指標，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）。

173哮喘指標復常時間觀察2組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮鳴音等癥狀體征的恢復時間。

174外周血MMP9水平采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）對MMP9水平進行檢測，具體步驟如下：將稀釋的樣品01 mL加入反應孔中，置于37 ℃下孵育60 min，用PBS沖洗，同時設置空白孔、陰性對照孔及陽性對照孔。隨后于各孔中加入酶標抗體01 mL，置于37 ℃下孵育60 min，用PBS沖洗。表12組中醫證候積分比較（±s，分）組別氣短神疲眩暈耳鳴腰膝酸軟總積分對照組（n=30）治療前218±037238±062231±0272755±624治療后124±023*167±029*135±031*1219±322*△觀察組（n=30）治療前214±039231±059228±0382861±591治療后112±018*△104±011*△113±018*△1917±419*△注：與本組治療前比較，*P<005；與對照組治療后比較，△P<005

隨后將TMB底物溶液加入各孔進行反應，置于37 ℃下孵育30 min。后于酶標儀中測定塑膠盤中的吸光度（A值），以評估有色終產物的含量即可測量待測抗體的含量。

18療效判定標準將臨床療效分為治愈、顯效、有效、無效4個級別，其中治愈：治療后哮喘相關癥狀6個月內未發作或與往年同期相比未復發者；顯效：治療后哮喘相關癥狀6個月內發作次數減少2/3者；有效：治療后哮喘相關癥狀6個月內發作次數減少1/3者；無效：治療后哮喘相關癥狀沒有緩解，甚至惡化者[7]。

19統計學方法治療結束后將被研究收集的所有數據輸入計算機，采用SPSS 180統計軟件進行分析處理。符合正態分布的計量資料用（±s）表示，并用t檢驗；不符合正態分布的資料行秩和檢驗，計數資料組間比較用χ2檢驗，以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組中醫證候積分比較2組患者總積分及單項積分均較治療前下降（P<005），觀察組改善更明顯（P<005）。見表1。

22臨床總有效率比較觀察組臨床總有效率高于對照組臨床總有效率，差異有統計學意義（P<005）。見表2。

23哮喘指標的復常時間比較觀察組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮鳴音等癥狀體征的復常時間較對照組短，差異有統計學意義（P<005）。見表3。

242組肺功能比較2組治療后FEV1、PEF及第1秒用力呼氣FEV1/FVC均較治療前改善（P<005），其中觀察組改善更明顯，差異有統計學意義（P<005）。見表4。

252組外周血MMP9比較2組患者治療后MMP9水平有所下降，與對照組比較，觀察組患者治療后MMP9水平更低（P<005）。見圖1。

3討論

支氣管哮喘屬于中醫學“哮病”，是一種發作時喉中有哮鳴音伴呼吸急促的氣喘性疾病。痰是本病的主要病理產物，痰伏于肺，誘發而作，痰氣搏結，擁堵氣道，遏制肺氣升降，氣機不通而發為此病。久病遷延不愈耗傷肺腎之陰，疾病由實證轉虛，故多數穩定期支氣管患者存在面白，氣短神疲，動則氣喘，自汗怕冷；眩暈耳鳴，腰膝酸軟等肺腎兩虛的癥狀，因此治療時因以補肺益腎為根本。而這一治療原則與元代醫家朱丹溪的“未發以扶正氣為主，既發以攻邪氣為急”理念一致。

本研究對60例支氣管哮喘穩定期患者進行治療，對照組患者均接受常規擴張支氣管藥物治療，雖病情在一定程度可緩解，但是加用利肺片的觀察組患者不論是在降低中醫證候積分、改善肺功能等方面均明顯優于單純使用西藥的對照組，這說明利肺片可明顯改善肺腎兩虛型支氣管哮喘穩定期患者的病情，與西藥具有促進協同效應。利肺片是由百部、百合、五味子、枇杷葉、白及、牡蠣、甘草、冬蟲夏草、蛤蚧組成的具有補腎納氣，益肺化痰之功效的經典中成藥。方中冬蟲夏草是君藥，該藥首載于清代醫家吳儀洛《本草叢新》一書，認為其具有補肺益腎，化痰止咳之功，是治療久病虛喘之要藥。現代藥理學研究發現冬蟲夏草含有核苷類物質、氨基酸等物質，可作用于機體免疫系統，發揮消炎、抗氧化的功能，同時還可直接作用于支氣管平緩肌，通過舒張支氣管平滑肌達到緩解哮喘的目的。有研究通過動物實驗發現，冬蟲夏草提取物可有效抑制COPD模型大鼠氣道腔中被激活的炎性細胞，減輕氣道壁血管通透性，減少炎性分泌物數量，緩解氣道痙攣[89]。蛤蚧是利肺片中臣藥，具有補肺益腎，定喘止嗽，其對肺氣虛衰療效理想，正如《本草衍義》中提到：“補肺虛勞嗽有功”。李時珍在《本草綱目》中視蛤蚧功同人參，有補肺止渴之作用。在利肺片中與冬蟲夏草合用共奏補肺益腎、納氣平喘。方中五味子味酸，即可上斂肺氣又可下納腎氣，可實現重新肺腎兩虛而致的哮喘患者宣發肺氣，收納腎氣。與冬蟲夏草及蛤蚧合用，可加強肺腎兩臟氣機宣通，止咳定喘。方中白及乃斂肺止血之要藥，百部可溫潤肺氣，止咳平喘，正如《藥性論》稱其“治肺家熱、上氣咳逆，主潤益肺”。現代藥理學研究發現百部有鎮咳祛痰之功效，對支氣管平滑肌有松弛的效應[10]。百合有滋陰潤肺之功，根據臟腑特點，肺臟有“肺喜潤而惡燥”之特性，故加用百合可迎合肺臟之特性而發揮治療效果。枇杷葉有清肺止咳，和胃利尿，止渴的功效作用，《本草經解》中明確指出，枇杷葉入手太陰肺經，可化頑痰，散喘息，對肺系疾病有良好的治療的效果，現代藥理學亦發現，枇杷葉有顯著的抗菌消炎作用，并可減輕氣道壁血管通透性，減少炎性分泌物而有效治療哮喘。牡蠣為本方的重鎮之品，即可安神又可軟堅散結，痰乃哮證的主要病理產物，常伏于肺，使用牡蠣可消散哮喘患者體內老痰，正合肺腎兩虛型哮喘患者夾雜宿痰的特點[11]。甘草可緩解諸藥藥性，又可補益和中，潤肺止咳。全方虛實兼顧，扶正固本，與肺腎兩虛型哮喘穩定期“虛癥為主，夾雜頑痰”的疾病特點相呼應。

在對作用機制的進一步分析中我們對2組患者外周血MMP9水平進行檢測，結果發現經過一定干預措施治療后，2組患者MMP9均有不同程度下降，其中觀察組下降的趨勢更為明顯。MMP9屬于MMP家族重要的明膠酶，廣泛參與機體平滑肌細胞增殖等過程，且在氣道重塑環節中亦有重要地位。有研究顯示，MMP9分布于多種肺內組織及炎性細胞，MMP9可通過活化相關細胞因子的前體而促進平滑肌增厚，從而誘導平滑肌細胞增殖，導致氣道重塑[1214]。因此降低MMP9是抑制氣道重塑的有效途徑。基于此，我們認為利肺片有效抑制了支氣管哮喘穩定期患者MMP9水平，這可能是該藥發揮治療效果的有效機制之一。

參考文獻

[1]湯壯飛，劉俊，林才毓.扎魯司特聯合布地奈德治療支氣管哮喘急性發作80例[J].中國藥業，2012，21（5）：7980.

[2]莫永躍，沈瑛，周旭明，等.布地奈德混懸液霧化吸入治療支氣管哮喘急性發作的療效觀察[J].中國醫藥指南，2013，11（9）：224225.

[3]石克華，熊必丹.吳銀根辨治支氣管哮喘臨床經驗[J].上海中醫藥雜志，2007，41（12）：1011.

[4]王萍，秦曉群.基質金屬蛋白酶9與支氣管哮喘[J].醫學臨床研究，2007，24（3）：507509.

[5]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案）[J].中華結核和呼吸雜志，2003，26（3）：132138.