抗腫瘤藥致不良反應15 183例分析

寇煒 郭代紅 田小燕 賈王平 趙靚 王嘯宇 胡鵬洲

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0508-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.19

摘 要 目的：了解抗腫瘤藥致不良反應（ADR）發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法：收集2009 年1月-2016年12月108家醫(yī)院上報至解放軍ADR監(jiān)測中心的抗腫瘤藥致ADR報告，對ADR報告類型、患者性別與年齡、給藥途徑、ADR發(fā)生時間、抗腫瘤藥類別、患者罹患腫瘤情況、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉歸等信息進行回顧性分析。結果：15 183例ADR報告中，新ADR有462例，嚴重ADR有2 873例。男性8 039例（52.95%），女性7 144例（47.05%）；其中女性嚴重的ADR發(fā)生比例（20.00%）顯著高于男性（17.96%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。引發(fā)ADR的給藥途徑以靜脈給藥為主（90.53%），且多發(fā)生于用藥后2～<7 d（23.00%）。 共涉及抗腫瘤藥117種，排名前3位的藥物類別依次為金屬鉑類（25.63%）、植物來源及衍生物類（24.42%）和抗代謝類（18.50%）。男性患者罹患腫瘤排名前3位的分別為肺癌、結直腸癌和胃癌，女性患者為乳腺癌、肺癌和結直腸癌。ADR累及系統(tǒng)/器官主要為胃腸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和全身性損害，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、皮疹和發(fā)熱。92.57%發(fā)生ADR的患者經治療后痊愈和好轉，但有5例患者死亡。結論：抗腫瘤藥致ADR較多，且危害嚴重。臨床應加強重點人群、重點藥物的監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。

關鍵詞 抗腫瘤藥；不良反應；回顧性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularity of ADR induced by antineoplastic drugs and provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： ADR reports induced by antineoplastic drugs reported by 108 hospitals during Jan. 2009-Dec. 2016 were collected from PLA ADR Monitoring Center. ADR reports were analyzed respectively in respects of types of ADR reports， patientsgender and age， administration route， occurrence time， types of antineoplastic drug， the situation of patients suffering tumor， systems/organs involved in ADR， clinical manifestations， outcome， etc. RESULTS： Among 15 183 ADR reports， there were 462 cases of new ADR and 2 873 cases of severe ADR； there were 8 039 male （52.95%） and 7 144 female （47.05%）. The proportion of severe ADR in female （20.00%） was significantly higher than male （17.96%）， with statistical significance （P=0.001）. ADR was mainly induced by intravenous administration （90.53%）， and mainly occurred 2-<7 d after medication （23.00%）. Top 3 drug categories in the list of ADR were platinum antineoplastic drugs （25.63%）， plant-derived antineoplastic drugs and its derivative （24.42%） and anti-metabolism drugs （18.50%）. Male patients mainly suffered from lung cancer， colorectal cancer and gastric cancer； female patients mainly suffered from breast cancer， lung cancer and colorectal cancer. Systems/organs involved in ADR were gastrointestinal system， hematological system and systemic damage. Main clinical manifestations were nausea， vomiting， myelosuppression， skin rash and fever. Totally 92.57% of ADR cases were cured and recovered after treatment， and 5 cases died. CONCLUSIONS： Antineoplastic drugs have high incidence of ADR with serious damage. Clinic should strengthen the monitoring of key population and key drugs so as to reduce the occurrence of ADR.

KEYWORDS Antineoplastic drug； ADR； Retrospective analysis

惡性腫瘤作為全球各國主要的公共健康問題，其總體發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類的健康，已成為我國人群最主要的死亡原因[1]。近年來，抗腫瘤藥發(fā)展迅速并得以廣泛應用，隨著治療方法的改進和新藥的不斷問世，腫瘤患者的死亡率也有所降低[2]。但由于傳統(tǒng)抗腫瘤藥治療窗窄，且對正常組織細胞有抑制、殺傷作用，極易發(fā)生藥品不良反應（ADR）；而新藥的ADR信號在臨床試驗中并不能完全被發(fā)現(xiàn)[3]，因此其安全問題不容忽視。為此，本研究對解放軍ADR監(jiān)測中心收集的抗腫瘤藥致ADR 15 183例進行回顧性分析，以了解抗腫瘤藥致ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2009年1月1日-2016年12月31日108家醫(yī)院上報至解放軍ADR監(jiān)測中心的抗腫瘤藥致ADR報告15 183例。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 納入標準：ADR名稱完整；涉及藥品明確。排除標準：依據(jù)《藥品不良反應術語使用指南》的“藥品不良反應/ 事件關聯(lián)性評價標準”，排除關聯(lián)性評價結果為“可能無關”“無法評價”的報告；排除抗腫瘤藥治療非腫瘤病例的報告；排除重復報告。

1.2.2 資料整理 根據(jù)《新編藥物學》（第17版）、《臨床用藥指南》（第3版）對抗腫瘤藥進行規(guī)范分類，根據(jù)《WHO藥品不良反應術語集》[4]中首選術語（Preferred term，PT）對ADR進行規(guī)范化整理。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2013進行數(shù)據(jù)整理，采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ADR報告類型

15 183例ADR報告中，新ADR有462例（包括新的一般的和新的嚴重的）；嚴重ADR有2 873例（包括嚴重的和新的嚴重的）。ADR報告類型見表1。

2.2 患者性別與年齡分布

15 183例ADR報告中，男性患者8 039例（52.95%），女性患者7 144例（47.05%）。其中，男性嚴重的ADR有1 444例，女性嚴重的ADR有1 429例；女性嚴重的ADR發(fā)生比例（20.00%）顯著高于男性（17.96%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。60歲及60歲以上患者發(fā)生ADR 5 303例，其中嚴重的ADR有1 018例；60歲以下患者發(fā)生ADR 9 880例，其中嚴重的ADR有1 855例；60歲及60歲以上與60歲以下患者嚴重的ADR發(fā)生比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.527）。患者性別與年齡分布見表2。

2.3 給藥途徑

15 183例ADR報告中，有13 745例（90.53%）給藥途徑為靜脈給藥，其中靜脈滴注13 499例，靜脈注射246例；此外，口服給藥925例（6.09%），動脈給藥234例（1.54%），其他途徑279例（1.84%）。

2.4 ADR發(fā)生時間

15 183例ADR報告中，用藥后2～<7 d ADR發(fā)生比例最高（23.00%）。ADR發(fā)生時間見表3。

2.5 引發(fā)ADR的抗腫瘤藥類別

15 183例ADR報告中，共涉及抗腫瘤藥117種（不同廠家、不同劑型的同一品種計為1個品種），排名前3位的抗腫瘤藥類別依次為金屬鉑類（25.63%）、植物來源及衍生物類（24.42%）和抗代謝類（18.50%），排名前5位的藥物依次為奧沙利鉑、多西他賽、順鉑、紫杉醇和吉西他濱。引發(fā)ADR的抗腫瘤藥類別見表4。

2.6 患者罹患腫瘤情況

15 183例ADR報告中，男性患者罹患腫瘤排名前3位的分別為肺癌、結直腸癌和胃癌，女性為乳腺癌、肺癌和結直腸癌。患者罹患腫瘤情況見表5。

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

ADR累及系統(tǒng)/器官主要為胃腸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和全身性損害，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、皮疹和發(fā)熱。嚴重的ADR以血液系統(tǒng)發(fā)生最多。ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)見表6（報告例次以同一報告中1個或多個ADR臨床表現(xiàn)累及同一系統(tǒng)/器官計為1例次；總例次為ADR累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)例次總和，由于1例ADR報告可涉及多個系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)，故總例次>報告例次）。

2.8 轉歸情況

15 183例ADR報告中， 14 055例（92.57%）患者經治療后痊愈和好轉，5例死亡。患者轉歸情況見表7，死亡病例情況見表8。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡

本研究中，發(fā)生ADR的患者男性多于女性，且集中在45～74歲。分析原因可能與我國腫瘤人群及年齡分布相關。有研究表明，男性腫瘤發(fā)病率高于女性，且45～74歲為腫瘤高發(fā)年齡段[5]；而隨著患者年齡增長，其組織器官代謝衰退，加之原患腫瘤對機體影響嚴重、藥物代謝發(fā)生改變，這些因素均可能會導致中老年患者ADR增加。本研究結果顯示，女性患者嚴重的ADR發(fā)生比例高于男性，且主要集中在45～59歲，差異有統(tǒng)計學意義。這是由于女性患者較易發(fā)生心理、生理變化，可能影響抗腫瘤治療效果及轉歸，因此臨床用藥時應密切監(jiān)測，以減少嚴重的ADR的發(fā)生。

3.2 給藥途徑與ADR發(fā)生時間

本研究中，有90.53%的患者給藥途徑為靜脈給藥，這與臨床腫瘤化療常采用靜脈途徑有關。但靜脈給藥后，抗腫瘤藥隨血流快速分布到全身，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對正常組織器官造成損害，從而引起全身各系統(tǒng)/器官ADR的發(fā)生。抗腫瘤藥致ADR多發(fā)生于用藥后2～<7 d，這可能與各系統(tǒng)/器官對抗腫瘤藥敏感性及代償性不同有關，例如皮膚、胃腸道等ADR出現(xiàn)較早；而骨髓因有一定的代償能力，故ADR發(fā)生較晚[6]。因此，臨床用藥過程中需根據(jù)ADR發(fā)生時間特點進行重點監(jiān)測，以避免嚴重的ADR的發(fā)生。

3.3 抗腫瘤藥類別及患者罹患腫瘤

本研究中，致ADR抗腫瘤藥排名前3位的藥物類別分別為金屬鉑類、植物來源及衍生物類和抗代謝類，排名前5位的藥物分別是奧沙利鉑、多西他賽、順鉑、紫杉醇和吉西他濱，這與臨床腫瘤患病人群分布有關。有研究表明，我國男性惡性腫瘤發(fā)病率前3位的為肺癌、胃癌、肝癌，女性為乳腺癌、肺癌、結直腸癌[7]。而上述藥品是治療肺癌、胃腸道腫瘤等我國高發(fā)惡性腫瘤的主要化療藥物，因此其ADR報告數(shù)量相對較多。而本研究中，男性罹患腫瘤前3位分別為肺癌、結直腸癌、胃癌，女性為乳腺癌、肺癌、結直腸癌。由此可見，抗腫瘤藥致ADR報告的分析結果能夠在一定程度上反映我國高發(fā)腫瘤的分布情況。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及患者轉歸

ADR累及系統(tǒng)/器官以胃腸系統(tǒng)最多，而嚴重的ADR累及系統(tǒng)/器官以血液系統(tǒng)最多；主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、皮疹和發(fā)熱。有多項研究表明，骨髓抑制為抗腫瘤藥致血液系統(tǒng)非常常見且嚴重的ADR[8-11]。因此，臨床用藥時應密切監(jiān)測患者各項血液學指標，并根據(jù)其身體情況給予必要的預防與治療措施，以減少抗腫瘤藥的危害，提高化療效果及患者生存質量。本研究中，有92.57%的患者經治療后痊愈和好轉；5例死亡病例中有4例與過敏反應有關，提示在抗腫瘤藥應用過程中，須嚴密監(jiān)測、及時救治過敏反應，以避免嚴重不良結局的發(fā)生。

4 結語

抗腫瘤藥臨床應用廣泛，ADR監(jiān)測作為藥品上市后安全性再評價的重要手段，對完善相關藥品說明書、指導臨床合理用藥具有不可或缺的作用[12]，但醫(yī)療衛(wèi)生機構尚需進一步探索新的監(jiān)測方法[13]，以不斷提升監(jiān)測效能。抗腫瘤藥致ADR較多，且危害嚴重，臨床應加強重點人群、重點藥物的監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生，提高患者生存質量。

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（收稿日期：2017-08-08 修回日期：2018-01-02）

（編輯：陳 宏）