注射用血塞通對MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者MES和血脂水平的影響

史敏 楊東東 羅丹青 王倩男 寧金麗

中圖分類號 R743.31 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0512-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.20

摘 要 目的： 探討注射用血塞通對大腦中動脈（MCA）粥樣硬化性血管狹窄伴微栓子（MES）陽性短暫性腦缺血發作（TIA）患者MES和血脂水平的影響。方法：選擇2015年5月-2016年5月成都中醫藥大學附屬醫院收治的MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者98例，按隨機數字表法分為常規組和血塞通組，各49例。常規組患者給予常規治療；血塞通組患者在常規組治療的基礎上給予注射用血塞通（凍干）400 mg，靜脈滴注，每日1次，連用15 d。觀察兩組患者治療前、治療15 d及第3、6個月后MES各級分布情況和MES個數，治療前及治療15 d后三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平，記錄缺血性事件及不良反應發生情況。結果：治療15 d后，兩組患者MES各級分布情況均顯著優于同組治療前，且血塞通組顯著優于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療第3、6個月后，血塞通組患者MES各級分布情況均顯著優于同期常規組，且治療后6個月顯著優于治療后3個月，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療15 d及第3、6個月后，兩組患者MES個數均顯著少于同組治療前，隨時間延長逐漸減少，且血塞通組顯著少于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療15 d后，兩組患者三酰甘油、總膽固醇水平均顯著低于同組治療前，且血栓通組顯著低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療前后低密度脂蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療第6個月后，常規組患者缺血性事件總發生率顯著高于同組治療第3個月后，血塞通組患者治療第3、6個月后缺血性事件發生率均顯著低于同期常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療第6個月后，兩組患者不良反應發生率均顯著低于同組治療第3個月后，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：在常規治療的基礎上加用注射用血塞通可減少MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者的MES數量，降低缺血性事件發生率，進一步改善血脂水平，且未增加不良反應的發生。

關鍵詞 短暫性腦缺血發作； 微栓子；大腦中動脈；粥樣硬化性血管狹窄；注射用血塞通；影響

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Xuesaitong for injection on microembolic signal （MES） and blood lipid of patients with middle cerebral artery （MCA）atherosclerotic stenosis complicated with MES positive transient ischemic attack （TIA）. METHODS： A total of 98 patients with MCA atherosclerotic stenosis complicated with MES positive TIA in the Affiliated Hospital of Chengdu University of TCM during May 2015-May 2016 were divided into routine group and Xuesaitong group according to random numble table， with 49 cases in each group. Routine group received routine treatment. Xuesaitong group was additionally given Xuesaitong for injection （lyophilized） 400 mg intravenously， once a day， for consecutive 15 d， on the basis of routine treatment. The distribution of MES classification and the number of MES were observed in 2 groups before treatment， 15 d after treatment and 3rd and 6th month after treatment. The levels of TG， TC， LDL were observed before treatment and 15 d after treatment. The occurrence of ischemia event and ADR were recorded. RESULTS： Fifteen days after treatment， the distribution of MES classification in 2 groups was significantly better than before treatment； Xuesaitong group was significantly better than routine group， with statistical significance （P<0.05）. At 3rd and 6th month after treatment， the distribution of MES classification in Xuesaitong group was significantly better than routine group； 6th month after treatment was significantly better than 3rd month after treatment， with statistical significance （P<0.05）. Fifteen days and the 3rd， 6th month after treatment， the number of MES in 2 groups were significantly lower than before treatment and decreased as time； Xuesaitong group was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）. Fifteen days after treatment， TG and TC levels of 2 groups were significantly lower than before treatment； Xuesaitong group was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in the level of LDL before and after treatment （P>0.05）. The incidence of ischemic events in routine group at 6th month after treatment was significantly higher than 3rd month after treatment， and the incidence of ischemic events in Xuesaitong group at 3rd and 6th month after treatment was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）. At 6th month after treatment， the incidence of ADR in 2 groups was significantly lower than 3rd month， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Based on routine treatment， Xuesaitong for injection can reduce the number of MES， reduce the incidence of ischemia events and further improve the level of blood lipid in patients with MCA atherosclerotic stenosis complicated with MES positive TIA without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Transient cerebral attack； Microembolic signal； Middle cerebral artery； Atherosclerotic angiostenosis； Xuesaitong for injection； Effects

短暫性腦缺血發作（TIA）是由于腦或視網膜局灶性缺血導致的神經功能障礙，臨床癥狀持續時間一般<1 h，為一種無急性梗死證據的臨床疾病[1]。有研究表明，TIA患者存在發生腦梗死的重大風險[2]。顱內動脈粥樣硬化性血管狹窄是發生TIA的主要原因，在黑種人、中國人和日本人群中，大腦中動脈（MCA）粥樣硬化性血管狹窄的發生率最高[3]。MCA狹窄部位微栓子（MES）的存在對梗死具有預測價值。Spencer MP等[4]報道了應用經顱多普勒（TCD）對頸動脈內膜切除術患者進行術中腦血流監測，發現MCA血流中存在固體MES，此后在有栓子源（如頸動脈狹窄、心臟瓣膜病以及心房顫動）的患者中均可檢測到MES。目前，MES監測技術除可辨認栓子的性質和來源外，還可對MES進行定量研究，幫助預測發生栓塞性卒中的風險，已成為評估減少栓子數量藥物有效性的工具[5-6]。因此，本研究探討了注射用血塞通對MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者MES和血脂水平的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）伴高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化等危險因素之一；（2）MCA粥樣硬化性血管狹窄中度以上；（3）MES為陽性；（4）TIA 早期卒中風險預測（ABCD2）評分≥4分。

排除標準：（1）頸動脈超聲檢查存在頸動脈狹窄或閉塞，或者存在不穩定斑塊者；（2）存在其他原因引起的栓子[如心源性（機械性心瓣膜病、心房顫動、房間隔缺損）、顱外大血管狹窄（頸內動脈狹窄、頸內動脈內膜剝脫術）、血液源性（長骨骨折、胰腺炎、鐮狀紅細胞貧血]者；（3）有胃或十二指腸潰瘍史、胃腸道出血史，或入院檢查發現肝、腎功能嚴重損害者；（4）住院期間出現消化道出血、便血、肌病（肌肉疼痛或肌肉無力，且同時伴有肌酸激酶超過正常值上限10倍）或肝功能異常[天冬氨酸轉氨酶 （AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）持續升高超過正常值上限3倍）]者；（5）腫瘤患者；（6）有注射用血塞通過敏史者；（7）顳窗暴露不清，信號不穩影響監測者；（8）居住地點為外省市者；（9）患者或其家屬不配合，未簽署知情同意書者。

1.2 研究對象

選擇2015年5月-2016年5月于成都中醫藥大學附屬醫院神經內科就診并且住院治療的MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者98例，均符合TIA的相關診斷標準[7]。將所有患者按隨機數字表法分為常規組和血塞通組，各49例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1（表中，1 mmHg=0.133 kPa）。 本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

常規組患者按照《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[7]給予阿司匹林腸溶片（德國Bayer S.p.A公司，注冊證號：國藥準字 H20090978，規格：100 mg）100 mg，每日1次+硫酸氫氯吡格雷片（法國Sanofi Clir SNC公司，注冊證號：國藥準字J20130083，規格：75 mg）75 mg，每日1次+阿托伐他汀鈣片[北京嘉林藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093819，規格：20 mg（以阿托伐他汀計）]40 mg，每日1次，均連用90 d；后改為阿司匹林100 mg，每日1次+阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次，長期用藥；同時，行相應基礎疾病的常規治療，并在住院期間不給予其他含有三七成分的藥物。血塞通組患者在常規組治療的基礎上給予注射用血塞通（凍干）（昆藥集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20026438，規格：400 mg）400 mg，加入5%葡萄糖注射液 250 mL中，靜脈滴注，每日1次，連用15 d。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前、治療15 d及第3、6個月后MES各級分布情況和MES個數，治療前及治療15 d后三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平，記錄治療第3、6個月缺血性事件及不良反應發生情況。采用Digi-Lite 型彩色TCD儀（以色列Rimed公司）以雙通道雙深度法[8]檢測 MES。MES判斷標準[9]：在血流頻譜中出現，短時程<300 ms、信號強度≥3 dB 背景信號，具有多頻特點，多數具單向性，高頻部分呈單向，低頻部分有時可呈雙向，伴有低沉噼啪音，雙深度的時間差無法計算。根據MES陽性數量分為5 級，0個為0級， 1～3 個為1級，4～7 個為2級，8～20個為3級，20個以上為 4級[9]。采用ALCYON 300型全自動生化分析儀（美國Abbott公司）檢測血清中三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平。

1.5 統計學方法

采用 SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗或非參數秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療15 d后MES各級分布情況比較

治療前，兩組患者 MES各級分布情況比較，差異均無統計學意義（Z=-0.857，P=0.391）。治療15 d后，兩組患者MES各級分布情況均顯著優于同組治療前（常規組：Z=4.992，P=0.007；血塞通組：Z=3.545，P=0.012），且血塞通組顯著優于常規組（Z=-2.336，P=0.019），差異均有統計學意義，詳見表2。

2.2 兩組患者治療第3、6個月后MES各級分布情況比較

治療第3、6個月后，常規組患者MES各級分布情況比較，差異無統計學意義（Z=-0.857，P=0.391）；血塞通組患者MES各級分布情況比較，差異有統計學意義（Z=-4.368，P=0.029）；血塞通組患者MES各級分布情況均顯著優于同期常規組，差異均有統計學意義（治療第3個月后：Z=-1.734，P=0.013；治療第6個月后：Z=2.159，P=0.007），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后MES個數比較

治療前，兩組患者MES個數比較，差異無統計學意義（Z=2.692，P=0.451）。治療15 d及第3、6個月后，兩組患者MES個數均顯著少于同組治療前（治療15 d后：Z=-2.567，P=0.007；治療第3個月后：Z=-2.785，P=0.017；治療第6個月后：Z=-2.115，P=0.026），隨時間延長逐漸減少，且血塞通組顯著少于常規組（治療15 d后Z=-3.36，P=0.014；治療第3個月后：Z=-2.605，P=0.07；治療第6個月后：Z=-2.687，P=0.014），差異均有統計學意義，詳見表4、圖1。

2.4 兩組患者治療前、治療15 d后三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平比較

治療前，兩組患者三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平比較，差異均無統計學意義（三酰甘油：Z=1.336，P=0.059；總膽固醇：Z=2.505，P=0.065；低密度脂蛋白：t=0.679，P=0.542）。治療15 d后，兩組患者三酰甘油、總膽固醇水平均顯著低于同組治療前（三酰甘油：Z=-2.269，P=0.026；總膽固醇：Z=-2.624，P=0.013），且血塞通組顯著低于常規組（三酰甘油：Z=3.269，P=0.036；總膽固醇：Z=4.624，P=0.047），差異均有統計學意義。兩組患者治療前后低密度脂蛋白水平比較，差異無統計學意義（t=0.596，P=0.675），詳見表5。

2.5 兩組患者治療第3、6個月后缺血性事件總發生率比較

治療第6個月后，常規組患者缺血性事件的總發生率顯著高于同組治療第3個月后，差異有統計學意義（χ2=5.021，P=0.026）；治療第3、6個月后，血塞通組患者缺血性事件的總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.323，P=0.259），但該組患者缺血性事件的總發生率均顯著低于同期常規組，差異均有統計學意義（治療第3個月后：χ2=4.561，P=0.031；治療第6個月后：χ2=6.951，P=0.016），詳見表6。

2.6 不良反應

治療第6個月后，兩組患者不良反應發生率均顯著低于同組治療第3個月后，差異均有統計學意義（常規組： χ2=10.569，P=0.036；血塞通組：χ2=11.145，P=0.025）；但兩組組間比較差異均無統計學意義（治療第3個月后：χ2=0.456，P=0.898；治療第6個月后：χ2=7.689，P=0.113），詳見表7。

3 討論

傳統觀點認為，TIA和輕型卒中是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復發風險低于完全性、致殘性卒中[10]。但有研究認為，TIA患者早期發生卒中的風險較高，出現TIA癥狀后7 d內發生卒中的概率為4%～10%，90 d內發生卒中的概率為10%～20%，而ABCD2評分≥4分的高危患者90 d內復發的概率可高達14%以上；輕型卒中患者90 d內復發的概率為18%；而急性卒中患者90 d內復發的概率為2%～7%，顯著低于TIA和輕型卒中患者[11-12]。因此，TIA（特別是ABCD2評分≥4分者）和輕型卒中是嚴重的、需緊急干預的“卒中預警”事件，是最為重要的急癥，同時也是給予二級預防的最佳時機。相關研究證實，不穩定動脈粥樣硬化斑塊是腦梗死發病的主要危險因素之一，且MES的存在極大程度地提示了不穩定動脈粥樣硬化斑塊這一易損性危險信號的出現[13]。

MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者發生卒中的風險極高，應及時給予二級預防措施。目前，對于顱內動脈狹窄造成的TIA患者，臨床認為強化藥物治療優于血管內治療，且應根據《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[7]控制危險因素，并給予口服抗血小板聚集藥物和高強度他汀類藥物長期治療。

注射用血塞通的主要成分為五加科人參屬植物三七的活性提取物三七總皂苷（人參皂苷、三七皂苷），該藥具有活血化瘀、通脈活絡的功效。有研究發現，三七總皂苷具有活血化瘀，擴張毛細血管、降低血管阻力及血液黏度，增加腦血管和冠狀動脈血流量，改善微循環等作用[7]。

本研究結果顯示，常規組患者治療第6個月后缺血性事件的總發生率顯著高于治療第3個月后，差異有統計學意義；血塞通組患者治療第3、6個月后缺血性事件的總發生率比較，差異無統計學意義，且該組患者缺血性事件的總發生率均顯著低于同期常規組，差異均有統計學意義。該結果與相關研究一致[14]。

對于TIA或急性卒中患者，監測MES可提示栓子的來源和數量，評估各種減少栓子數量藥物的有效性[11]。本研究結果顯示，治療15 d后，兩組患者MES各級分布情況均顯著優于同組治療前，且血塞通組顯著優于常規組，差異均有統計學意義。這表明注射用血塞通可顯著改善患者MES各級分布情況。治療第3、6個月后，血塞通組患者MES各級分布情況均顯著優于同期常規組，差異均有統計學意義。治療15 d及第3、6個月后兩組患者MES個數均顯著少于同組治療前，隨時間延長逐漸減少，且血塞通組顯著少于常規組，差異均有統計學意義。這表明注射用血塞通減少MES的作用時間更持久。治療15 d后，兩組患者三酰甘油、總膽固醇水平均顯著低于同組治療前，且血塞通組顯著低于常規組，差異均有統計學意義。這提示注射用血塞通可能是通過降低三酰甘油、總膽固醇的水平，來減少MES數量，但該結果需相關研究進一步證實。安全性方面，治療第6個月后，兩組患者不良反應發生率均顯著低于同組治療第3個月后，差異均有統計學意義；但兩組組間比較差異均無統計學意義。這表明注射用血塞通未增加不良反應的發生。

綜上所述，在常規治療的基礎上加用注射用血塞通可減少MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者的MES數量，降低缺血性事件的發生率，進一步改善血脂水平，且未增加不良反應的發生。但由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時間較短，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（收稿日期：2017-03-13 修回日期：2017-11-29）

（編輯：陳 宏）