非鱗癌型非小細胞肺癌患者首次化療后無進展生存期的影響因素分析

錢石靜 周陶然 吳涓 祝德秋

中圖分類號 R969.3；R734.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0520-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.22

摘 要 目的：探討非鱗癌型非小細胞肺癌（NSCLC）患者首次化療后無進展生存期（PFS）的影響因素，為臨床個體化治療方案的制訂提供參考。方法：收集2012年1月-2014年12月于我院行首次化療并接受隨訪的84例非鱗癌型NSCLC患者的臨床資料，回顧性分析患者因素[性別、年齡、功能狀態(tài)（PS）評分]、疾病因素[腫瘤分期、腫瘤標志物（TM）水平]、治療因素（化療方案與療程、療效）對其PFS的影響。結(jié)果：84例患者的平均隨訪時間為11.933個月（末次隨訪時間為2017年6月30日），其中位PFS為4.017個月。其中，男性患者的中位PFS略短于女性患者，≥65歲患者的中位PFS略短于<65歲患者，PS評分0～1分者的中位PFS略長于2～4分者，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅱ～Ⅲ期患者的中位PFS顯著長于Ⅳ期患者，至少1項TM指標高于正常值上限10倍者的中位PFS顯著短于4項TM指標均低于正常值上限10倍者，完成1～3個療程者的中位PFS顯著短于完成4～6個療程者，療效判定為“疾病進展”者的中位PFS顯著短于“疾病穩(wěn)定”及以上者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。84例患者中有81例患者選擇了PP方案（培美曲塞二鈉+鉑類），其余選擇了非PP方案，由于兩者病例數(shù)相差較大，故未考察化療方案對患者PFS的影響。結(jié)論：患者的疾病因素和治療因素可能與其PFS有關(guān)，其中腫瘤分期、至少1項TM指標高于正常值上限10倍、完成化療療程數(shù)、化療療效是非鱗癌型NSCLC患者PFS的獨立影響因素。

關(guān)鍵詞 非鱗癌型非小細胞肺癌；化療；無進展生存期；腫瘤分期；腫瘤標志物；化療療程；療效

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the factors that influence the progression-free survival time （PFS） of patients with non-squamous cell carcinoma type non-small cell lung cancer （NSCLC） after first chemotherapy， and to provide reference for the formulation of clinical individual treatment regimen. METHODS： Clinical information of 84 patients with non-squamous cell carcinoma type NSCLC after first chemotherapy were selected from our hospital during Jan. 2012-Dec. 2014. The effects of patients factors [gender， age， performance status （PS） score]， disease factors [tumor staging， tumor marker （TM） level] and treatment factors （chemotherapy regimen and treatment course， chemotherapy efficacy） on PFS were analyzed retrospectively. RESULTS： All patients were followed up for 11.933 months averagely （final follow-up time of Jun. 30th， 2017）， and their median PFS was 4.017 months. The median PFS of male was slightly shorter than that of female； the median PFS of patients aged more than 65 year-old was slightly shorter than that of patients aged below 65 year-old； the median PFS of patients with PS score of 0-1 was slightly longer than that of patients with PS score of 2-4， without statistical significance （P>0.05）. The median PFS of Ⅱ-Ⅲ stage patients was significantly longer than that of Ⅳ stage patients； the median PFS of patients with at least one TM index was 10 times higher than the upper limit of the normal value was significantly shorter than that of patients with four TM indexes were all 10 times lower than the upper limit of the normal value； the median PFS of patients underwent 1-3 treatment courses was significantly shorter than that of patients underwent 4-6 treatment courses； the median PFS of patients with progressive disease efficacy was significantly shorter than that of patients with stable disease efficacy or above， with statistical significance （P<0.05）. Among 84 patients， 81 patients selected PP regimen （pemetrexed disodium+platinum）， and other patients chose non-PP regimen. Due to the large difference in the number of cases， the effect of the chemotherapy regimen on the patients PFS was not investigated. CONCLUSIONS： The disease factor and treatment factor of patients may be associated with PFS. Tumor staging， at least one TM index was 10 times higher than the upper limit of the normal value， the number of completed chemotherapy treatment course， chemotherapy efficacy are independent influential factors of PFS in patients with non-squamous cell carcinoma type NSCLC.

KEYWORDS Non-squamous cell carcinoma type non-small cell lung cancer； Chemotherapy； Progression-free survival time； Tumor staging； Tumor marker； Chemotherapy course； Chemotheray efficacy

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，也是我國患病率最高的腫瘤[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)其生物學(xué)特征、臨床治療及預(yù)后把肺癌分為2個主要類別：非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）。NSCLC占所有肺癌病例的85%以上，主要包括非鱗狀細胞癌（如腺癌、大細胞癌和其他細胞類型）和鱗狀細胞癌（如表皮癌），其中非鱗癌型NSCLC在NSCLC中發(fā)病率最高[2]。

近10年來，肺癌的治療已取得了很多進展[3-4]。非鱗癌型NSCLC患者的治療常采取多學(xué)科綜合治療模式（Multi-disciplinary team，MDT），化療是其中重要的組成部分之一。除了病理診斷為Ⅰ期的少數(shù)患者，其余無論是否能夠接受手術(shù)，都應(yīng)進行化療以減緩疾病進展[2]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC診治指南指出，即使是表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphoma kinase，ALK）等陽性、接受了靶向治療的患者，在疾病進展后也應(yīng)接受化療[2]；此外，由于其相對低廉的售價和可由醫(yī)保支付的優(yōu)勢也使眾多患者傾向于選擇化療[5]。目前，非鱗癌型NSCLC的化療常以1種鉑類藥物（包括順鉑、卡鉑、奈達鉑等）為基礎(chǔ)，配伍1種非鉑類細胞毒性藥物（如長春瑞濱、紫杉醇等），患者每接受2～3個療程，就應(yīng)進行療效評估，以判斷是否需要調(diào)整方案[2]。

評價化療療效的指標很多，常用的有總生存期（Overall survival，OS）、無進展生存期（Progression-free survival，PFS）、疾病進展時間（Time to progression，TTP）等，其中PFS是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，至觀察到疾病進展或者因任何原因死亡的時間[6]。癌癥患者治療的目標主要就是延長生命、緩解癥狀和改善生存質(zhì)量[7]。PFS越長，提示腫瘤對治療的響應(yīng)越好，患者的生命得以延長，生存質(zhì)量得以改善[8]。因此，在臨床試驗和實際臨床操作中，PFS通常被作為主要終點指標或次要終點指標用以評價化療療效。為明確影響非鱗癌型NSCLC患者PFS的相關(guān)因素，更好地對其臨床治療進行評價，本研究以在我院首次接受化療的非鱗癌型NSCLC患者為研究對象，對其臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）經(jīng)病理檢查明確診斷為非鱗癌型NSCLC，并在我院行首次化療的住院患者；（2）年齡在18歲以上；（3）功能狀態(tài)（Performance status，PS）評分≤4分。

排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤、血液病者；（2）伴有肝、腎等重要臟器嚴重疾病者；（3）妊娠期、哺乳期婦女；（4）精神疾病患者。

1.2 研究對象

選取2012年1月1日-2014年12月31日在我院行首次化療的非鱗癌型NSCLC住院患者84例。其中，男性53例（占63.1%），女性31例（占36.9%）；年齡18～81歲，平均年齡（63.20±11.86）歲。男性患者18～79歲，平均年齡（61.08±11.34）歲；女性患者38～81歲，平均年齡（66.84±12.02）歲。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 化療方法

根據(jù)各年NCCN NSCLC診治指南推薦，采取鉑類（卡鉑、順鉑、奈達鉑）和非鉑類（紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、培美曲塞等）聯(lián)合或非鉑類單藥化療，每21 d為1個療程，每療程首日給藥[9-11]。

1.4 觀察指標及評價標準

評估所有患者的療效，并記錄其化療前后腫瘤標志物（Tumor marker，TM）水平、腫瘤分期和PFS。

1.4.1 療效評估 參照實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1[12]——完全緩解（Complete response，CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解（Partial response，PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展（Progressive disease，PD）：以整個試驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和相對增加至少20%（如果基線測量值最小，就以基線值為參照）；此外，必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm（出現(xiàn)1個或多個新病灶也視為PD）。疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：靶病灶減小的程度未達PR，增加的程度也未達PD，研究時以直徑之和的最小值作為參照。

1.4.2 TM水平的測定 包括癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）、細胞角蛋白19可溶性片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）。所有患者空腹抽取靜脈血2 mL，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，分離血清，使用E601型全自動發(fā)光分析儀及配套試劑（美國羅氏公司），采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，具體步驟參照儀器說明書。

1.4.3 腫瘤分期 依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC）腫瘤分期標準[13]，根據(jù)患者確診時的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、肺外器官轉(zhuǎn)移情況判斷其腫瘤分期情況。

1.4.4 PFS 隨訪開始時間為患者首次入院化療首日，截止時間為其出現(xiàn)疾病進展或死亡當(dāng)日，期間每3個月電話隨訪1次。若患者失訪，則截止時間為上次隨訪日期；若該失訪患者上次隨訪至本次隨訪期間存在住院記錄、且住院記錄無腫瘤進展描述的，則將最近出院日期設(shè)為截止日期。記錄所有患者的PFS，中位PFS指50%患者出現(xiàn)疾病進展的時間[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；生存曲線采用Kaplan- Meier生存分析法，組間生存曲線比較采用時序（Log-rank）檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對隨訪期間失訪的病例，統(tǒng)計學(xué)分析時按刪失數(shù)據(jù)處理；對某次隨訪仍未出現(xiàn)進展的病例，統(tǒng)計學(xué)分析時按截尾數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

84例患者中，≥65歲的有38例（占45.2%），<65歲的有46例（占54.8%）；PS評分0～1分的有65例（占77.4%），2～4分的有19例（占22.6%）。自患者接受化療開始，末次隨訪時間為2017年6月30日，其隨訪時間為0.733～44.267個月，平均隨訪時間為11.933個月。所有患者的中位PFS為4.017個月。

2.2 患者因素與PFS的相關(guān)性分析

2.2.1 性別 男性患者的中位PFS為8.500個月，略短于女性的11.067個月，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見圖1[圖中，“刪失或截尾”指截至2017年6月30日仍生存或失訪的患者（下同）。其中，男性患者刪失或截尾共13例，女性患者刪失或截尾共7例。中位PFS值的計算均已排除刪失或截尾數(shù)據(jù)（下同）]。

2.2.2 年齡 所有患者中，≥65歲患者的中位PFS為8.850個月，略低于<65歲患者的8.883個月，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見圖2（圖中，≥65歲患者刪失或截尾共7例，<65歲患者刪失或截尾共13例）。

2.2.3 PS評分 根據(jù)NCCN指南推薦，PS評分0～1分者建議接受兩藥或兩藥以上的聯(lián)合化療，2～4分者建議接受單藥化療，據(jù)此將受試者分為兩組[2]。其中，PS評分0～1分者的中位PFS為7.817個月，略長于2～4分者的7.033個月，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見圖3（圖中，PS評分0～1分者刪失或截尾共18例，2～4分者刪失或截尾共2例）。

2.3 疾病因素與PFS的相關(guān)性分析

2.3.1 腫瘤分期 對Ⅱ～Ⅲ期（無遠處轉(zhuǎn)移）患者與Ⅳ期（存在肺外轉(zhuǎn)移）患者的中位PFS進行比較。結(jié)果顯示，Ⅱ～Ⅲ期患者的中位PFS為8.550個月，Ⅳ期患者的中位PFS為6.900個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見圖4（圖中，Ⅱ～Ⅲ期患者刪失或截尾共13例，Ⅳ期患者刪失或截尾共7例）。

2.3.2 TM水平 多種疾病均可引起TM表達水平升高，但惡性腫瘤可導(dǎo)致TM水平急劇升高，且其水平越高往往意味著患者腫瘤負荷越大[14]。本研究納入的84例患者中，共有77例患者在化療前檢查并記錄了CEA、NSE、CA125、CYFRA21-1水平；而其余患者可能因經(jīng)濟等原因僅檢查了其中若干項，故對TM進行分析時排除了這部分患者。根據(jù)前期試驗結(jié)果，將至少1項指標高于正常值上限10倍者分為一組，4項指標均低于正常值上限10倍者分為另一組，比較兩者的中位PFS。結(jié)果顯示，至少1項指標高于正常值上限10倍者的中位PFS為6.967個月，4項指標均低于正常值上限10倍者的中位PFS為7.610個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見圖5（圖中，至少1項指標高于正常值上限10倍者刪失或截尾共3例，4項指標均低于正常值上限10倍者刪失或截尾共16例）。

2.4 治療因素與PFS的相關(guān)性分析

2.4.1 化療方案 根據(jù)NCCN NSCLC診治指南推薦，若非鱗癌型NSCLC患者PS評分為0～1分，可首選含鉑類的兩藥聯(lián)合方案，另外1種藥物可選擇紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春堿、長春瑞濱、培美曲塞或白蛋白結(jié)合型紫杉醇；對于某些患者，則可選用單藥治療[2，9-11]。本研究納入的84例患者中，有81例選擇了PP方案（培美曲塞二鈉+鉑類），僅有3例患者使用了非PP方案。由于兩者病例數(shù)相差較大，故本研究并未考察化療方案對患者PFS的影響。

2.4.2 療程 NCCN NSCLC診治指南推薦，若患者經(jīng)一線化療方案治療后腫瘤未進展，則建議至少完成同方案4～6個療程，反之則應(yīng)更換方案；此外，患者在接受化療時每2～3個療程應(yīng)對其腫瘤的體積、轉(zhuǎn)移灶的大小等進行評估，若發(fā)現(xiàn)疾病進展，則可直接更換化療方案[2]。以此為依據(jù)，本研究將完成1～3個療程者分為一組，完成4～6個療程者分為另一組，比較兩者的中位PFS。結(jié)果顯示，完成1～3個療程者的中位PFS為2.700個月，完成4～6個療程者的中位PFS為10.750個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見圖6（圖中，完成1～3個療程者刪失或截尾共6例，完成4～6個療程者刪失或截尾共14例）。

2.4.3 療效 在常用腫瘤療效評估標準中，化療后SD及以上（CR、PR和SD）的患者比例計為疾病控制率（Disease control rate，DCR）[12]，故將化療后療效判定為SD及以上（CR、PR和SD）者分為一組，PD者分為另一組，比較兩者的PFS。結(jié)果顯示，共有68例患者最后一次接受化療時病歷中有明確的療效評價，中位PFS為9.167個月。其中，化療后療效判定為PD者的中位PFS為5.100個月，SD及以上者的中位PFS為10.017個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見圖7（圖中，療效判定為PD者刪失或截尾共0例，SD及以上者刪失或截尾共17例）。

3 討論

化療是NSCLC MDT的主要策略之一，手術(shù)前輔助化療可降低患者腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，并可改善晚期患者的長期生存率；同時，術(shù)后化療和晚期患者姑息性化療可顯著提升其生存質(zhì)量，延長生存期[2]。與傳統(tǒng)化療方案相比，鉑類聯(lián)合第三代化療藥物（吉西他濱、紫杉醇等）在改善非鱗癌型NSCLC患者客觀緩解率與生存質(zhì)量、延長PFS及OS等方面，均表現(xiàn)出令人滿意的治療學(xué)效果[6]。目前，大多數(shù)針對非鱗癌型NSCLC患者的研究局限于兩種藥物療效的直接比較，且入組患者的篩選條件較為嚴格[15-17]，但臨床實際情況卻更為復(fù)雜。因此，本研究擴寬了研究對象范圍，對非鱗癌型NSCLC患者首次化療預(yù)后的影響因素進行了初步探討，對指導(dǎo)合理的臨床治療以及提高患者的生存率均具有重要的意義。

影響非鱗癌型NSCLC患者PFS的因素很多，大致可分為3類：患者因素、疾病因素和治療因素。

3.1 患者因素

本研究尚未發(fā)現(xiàn)性別、年齡等患者因素與PFS之間的相關(guān)性。女性患者EGFR突變概率更高[18]，因此其從靶向EGFR藥物中獲益的可能性更大，而本研究并未發(fā)現(xiàn)化療的優(yōu)勢性別。≥65歲的老年患者在接受化療后的中位PFS與<65歲的患者類似[19]，本研究也得出了相似的結(jié)果。這提示合理選擇化療藥物后，化療的療效與患者性別、年齡等個體因素關(guān)系不大，因此醫(yī)師和藥師應(yīng)鼓勵所有適合化療的患者接受治療。

3.2 疾病因素

臨床普遍認為腫瘤分期是PFS的獨立影響因素：艾尼瓦爾·艾木都拉等[20]對107例NSCLC患者聯(lián)合化療的療效及預(yù)后因素進行分析，結(jié)果顯示腫瘤分期為其預(yù)后的獨立影響因素；卞榮榮等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TNM分期是肺癌患者生存預(yù)后的獨立影響因素；Wu D等[22]開展的關(guān)于NSCLC患者預(yù)后的單因素分析研究結(jié)果顯示，腫瘤T分期與局部控制情況密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，非鱗癌型NSCLC Ⅱ～Ⅲ期患者和Ⅳ期患者的中位PFS存在統(tǒng)計學(xué)差異，Ⅱ～Ⅲ期患者較Ⅳ期患者的中位PFS長1.650個月。推測可能因為Ⅱ～Ⅲ期患者處于腫瘤中期，疾病發(fā)現(xiàn)得早，病灶尚局限于單側(cè)肺葉中，有機會接受根治性手術(shù)；同時，患者一般狀態(tài)良好，術(shù)后恢復(fù)較快，對術(shù)后輔助化療的耐受情況也較好。而Ⅳ期屬于腫瘤晚期，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時已存在遠處轉(zhuǎn)移，僅能接受姑息性手術(shù)，對原發(fā)病灶不能采取根治性的措施；此外，轉(zhuǎn)移灶常引起患者呼吸道以外的癥狀，如肝轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致肝功能異常，腦轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致癲癇，骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨痛、骨折等，這些因素在縮短患者OS的同時也縮短了其PFS[23]。

TM水平也屬于疾病因素。CEA是最早用于肺癌診斷的指標之一，肺腺癌患者CEA的陽性率可達54.2%～83.3%，其診斷價值早已被肯定[24]。CYFRA21-1和NSE也被認為是用于診斷肺癌較為靈敏的指標。Cedres S等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，如果Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者治療前CEA、CYFRA21-1、CA125水平較正常值上限高，那么其生存期通常更短；Arrieta O等[24]則發(fā)現(xiàn)，CEA不但可作為提示治療有效性的指標，其水平的先降低后升高還可提示疾病進展。本研究發(fā)現(xiàn)，非鱗癌型NSCLC患者常伴有不同程度的TM水平升高，且在前期研究中嘗試了各種標準，包括某項TM、各項TM大于正常值上限3倍、5倍等，均未發(fā)現(xiàn)TM水平與患者PFS的相關(guān)性；但在把“至少1項指標高于正常值上限10倍”作為標準時，筆者發(fā)現(xiàn)了兩者的關(guān)聯(lián)，即CEA、NSE、CA125、CYFRA21-1 4項指標中至少1項高于正常值上限10倍者較4項指標均低于正常值上限10倍者的中位PFS短0.643個月，與Cedres S等[25]的研究結(jié)果類似。對于中晚期NSCLC患者，血清TM水平能夠在一定程度上反映腫瘤負荷的大小，因此上述4項指標的聯(lián)合檢測對非鱗癌型NSCLC患者PFS的預(yù)測具有輔助作用。

3.3 治療因素

本研究單因素分析結(jié)果顯示，化療周期數(shù)、化療療效與患者的預(yù)后明顯相關(guān)。其中，完成4～6個療程者比僅完成1～3個療程者的中位PFS長8.050個月。汪華等[26]報道，化療3～6個周期者的預(yù)后明顯優(yōu)于不足3個周期者。而根據(jù)NCCN指南推薦，部分腫瘤在化療第4～6個周期時才會縮小，因此如果患者首次接受化療，則建議在其可承受的范圍內(nèi)完成至少4個周期的化療[2]。因此，本研究把完成4～6個療程者和僅完成1～3個療程者分為兩組，這可能更符合臨床實際操作情況。隨著化療療效的提升，患者生存率顯著增加，陳武等[27]進行的多因素COX回歸分析也發(fā)現(xiàn)，化療療效是晚期非鱗癌型NSCLC患者預(yù)后的獨立因素。因此，為非鱗癌型NSCLC患者選擇一個合理有效的化療方案，并保證療程完整執(zhí)行對延長其生存時間至關(guān)重要。

綜上所述，對于非鱗癌型NSCLC患者，應(yīng)當(dāng)充分考慮到各種影響因素對其PFS的影響，通過臨床觀察和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)有力的預(yù)后因素，并深入探討其潛在的分子機制，進而更加有效地進行個體化化療，這將有利于延長中晚期非鱗癌型NSCLC患者的生存期，改善其生存質(zhì)量，提高肺癌的整體診治水平。本研究也存在不足之處，比如：本研究為回顧性研究，隨訪過程中失訪患者的人數(shù)較多；將PFS作為研究終點，對患者的總生存時間關(guān)注不足，同時對其生存質(zhì)量的跟蹤也存在一定欠缺，需要在后續(xù)的研究中繼續(xù)完善。

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（收稿日期：2017-03-27 修回日期：2017-12-18）

（編輯：張元媛）