基于群體藥動學原理對1例甲氨蝶呤嚴重排泄延遲患兒的藥學監護

李思嬋 徐華 汪洋

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0560-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.31

摘 要 目的：探討群體藥動學（PPK）在甲氨蝶呤（MTX）嚴重排泄延遲急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒個體化解救過程中的價值，為臨床藥學服務提供參考。方法：臨床藥師參與1例MTX嚴重排泄延遲ALL患兒的臨床解救過程。患兒接受大劑量MTX（HD-MTX）化療后，出現MTX嚴重排泄延遲。臨床藥師借助PPK模型和貝葉斯反饋法預測患兒體內MTX血藥濃度，并根據實測及預測結果在亞葉酸鈣（CF）初始解救劑量（15 mg/m2，ivgtt，q6 h）的基礎上，將入院第6、7天的CF解救劑量調整至160 mg/次，維持靜脈滴注1 h；入院第8天，調整至42 mg/次；入院第9、10天，調整至21 mg/次；入院第11～16天，調整至10.5 mg/次；均為每天給藥4次。考慮到患兒腎功能輕度受損，臨床藥師建議停用奧美拉唑，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd護胃，并將注射用頭孢他啶減量至0.4 g，ivgtt，tid；并囑臨床加強水化、堿化及口腔黏膜護理。結果：醫師采納臨床藥師建議。患兒體內MTX血藥濃度預測值與實測值的差值不超過±0.32 μmol/L，預測準確度良好。患兒在PPK模型指導下調整CF解救方案后，其體內MTX血藥濃度降至0.13 μmol/L，順利完成此次化療，于入院第18天出院。結論：PPK理論可為MTX嚴重排泄延遲ALL患者的臨床解救提供參考，可作為臨床藥師開展藥學服務的切入點之一。當患者出現MTX嚴重排泄延遲時，臨床藥師應充分掌握影響MTX排泄的因素，從患者的生理、病理情況，聯合用藥，體內血藥濃度等多方面綜合考慮，以確保解救的及時、有效。

關鍵詞 甲氨蝶呤；亞葉酸鈣；排泄延遲；解救；群體藥動學；貝葉斯反饋法；藥學監護

ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the value of population pharmacokinetics （PPK） in individualized rescue for an acute lymphoblastic leukemia （ALL） child with severe methotrexate （MTX） excretion delay， and to provide reference for clinical pharmaceutical care. METHODS： Clinical pharmacists participated in clinical rescue for an ALL child with severe MTX excretion delay. The child suffered from severe MTX excretion delay after high dose MTX （HD-MTX） chemotherapy. Clinical pharmacists used PPK model and Bayesian feedback method to predict plasma concentration of MTX. According to measured results and predicted results， rescue dose of calcium folinate （CF） was adjusted to 160 mg/time on the 6th， 7th day after admission for intravenous dripping 1 h， based on initial rescue dose （15 mg/m2，ivgtt，q6 h） of CF； on the 8th day， CF rescue dose was adjusted to 42 mg/time； on the 9th， 10th day， CF rescue dose was adjusted to 21 mg/time； on the 11th-16th day， CF recue dose was adjusted to 10.5 mg/time； 4 times a day. Considering the mild impairment of renal function， clinical pharmacists proposed to discontinue omeprazole and use Cimetidine injection 0.2 g， ivgtt， qd， for protecting stomach， and decrease the dose of Cefazidime for injection to 0.4 g， ivgtt， tid； strengthen hydration， alkalization and oral mucosa care. RESULTS： Physicians adopted to the suggestions of clinical pharmacists. The difference between predicted value of plasma concentration of MTX and measured value was less than ±0.32 μmol/L. The predictive results showed favorable accuracy. After the adjustment of CF rescue plan under the guidance of PPK model， plasma concentration of MTX decreased to 0.13 μmol/L. The child completed chemotherapy successfully and discharged from the hospital on the 18th day after admission. CONCLUSIONS： PPK theory can provide reference for clinical rescue in ALL patients with severe MTX excretion delay， and can be used as one of breakthrough points for clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care. When the patient suffered from severe MTX excretion delay， clinical pharmacists should fully grasp the influential factors of MTX excretion， and consider the physiological and pathological conditions of the patients， drug combination and plasma concentration， so as to ensure the timely and effective rescue.

KEYWORDS Methotrexate； Calcium folinate； Excretion delay； Rescue； Population pharmacokinetics； Bayesian feedback method； Pharmaceutical care

急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是我國最常見的小兒惡性腫瘤，是由異常增生的B系或T系淋巴細胞在骨髓內聚集并抑制機體造血功能，同時浸潤骨髓外組織和器官，從而引發的一系列臨床癥狀[1]。大劑量甲氨蝶呤（High dose methotrexate，HD-MTX）結合亞葉酸鈣（Calcium folinate，CF）解救是兒童ALL鞏固治療階段的首選方案[2-3]。然而，HD-MTX除可對腫瘤細胞產生毒性外，還可對所有快速分裂的正常細胞造成損害，導致骨髓抑制、黏膜損傷、肝腎功能損傷等不良反應的發生[4]。雖然大部分患者經CF解救、水化及堿化等措施處理后，相關不良反應的發生率已大大降低，但仍有少數患者出現MTX排泄延遲，可能進一步造成肝腎功能損傷、嚴重口腔潰瘍、皮膚黏膜損傷、繼發感染，甚至導致死亡。本文介紹了臨床藥師借助群體藥動學（Population pharmacokinetics，PPK）方法參與1例MTX嚴重排泄延遲ALL患兒的個體化解救過程，旨在為臨床藥學服務提供參考。

1 病例資料

患兒，女性，4歲3個月，身高108 cm，體質量16.5 kg，體表面積0.717 1 m2，于2016年8月30日因“面色蒼白及納差2月”至我院就診。患兒平素身體良好，否認肝炎、結核或其他傳染病史及過敏史。經骨髓細胞學、流式免疫分型、染色體熒光原位雜交（Fluorescence in situhybridization，FISH）檢測等檢查后于2016年9月初確診為ALL（B系，中危），隨后參照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第4次修訂）》[2]推薦方案化療，經誘導緩解治療和早期強化治療后達完全緩解，此次按期入院進行第一輪鞏固治療。

入院查體：體溫36.3 ℃，心率110次/min，呼吸24次/min，重度貧血貌。輔助檢查：血小板（PLT）96×109 L-1，中性粒細胞（NEU）0.44×109 L-1，白細胞計數（WBC）1.23×109 L-1，血紅蛋白（Hb）92 g/L；肝腎功能、心肌酶譜、心電圖檢查均正常。

入院診斷：（1）ALL；（2）惡性腫瘤維持性化療。

2 治療過程

患兒入院當天行血常規、尿常規、肝腎功能、心肌酶譜、電解質等檢查，于入院第2天起予注射用還原型谷胱甘肽0.6 g，ivgtt，qd護肝；注射用二丁酰環磷腺苷鈣20 mg，ivgtt，qd+注射用甲硫氨酸維B1 1支，ivgtt，qd護心等對癥治療，并擇期化療。根據相關建議要求，患兒血象應滿足WBC≥1.50×109 L-1、粒細胞≥0.50×109 L-1、PLT≥50×109 L-1等條件，方可開始化療[2]。而入院檢查結果示該患兒WBC和NEU略偏低，醫師故于入院第2天開始給予重組人粒細胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd升白細胞。

入院第4天，復查血象示PLT 95×109 L-1、NEU 0.7×109 L-1、WBC 3.9×109 L-1、Hb 102 g/L，患兒無感染發熱，肝腎功能正常，故停用重組人粒細胞刺激因子，并行HD-MTX化療：給予注射用甲氨蝶呤的總劑量為5 g/m2（其中總劑量的1/10于0.5 h內靜脈滴注，余下9/10則持續靜脈滴注23.5 h），輸注開始后2 h，予醋酸地塞米松注射液5 mg+注射用阿糖胞苷35 mg +注射用甲氨蝶呤12.5 mg三聯鞘內注射1次。HD-MTX化療前3 h，開始水化和碳酸氫鈉堿化。化療后42 h，開始給予注射用CF解救，初始劑量為10.5 mg，ivgtt，q6 h；化療后48 h按MTX血藥濃度進行CF解救劑量調整，直至MTX濃度≤0.25 μmol/L[2]，同時予以0.5 mg/mL的CF溶液漱口以保護口腔黏膜。

入院第5天，患兒出現間斷性腹痛，并伴嘔吐胃內容物，醫師予以注射用奧美拉唑鈉16 mg，ivgtt，qd+鹽酸托烷司瓊注射液2 mg，ivgtt，qd護胃止吐。

入院第6天，患兒出現發熱，體溫達38.0 ℃，血象檢查結果示NEU百分比（79.8%）偏高，提示仍存在感染；當天臨床藥師回報甲氨蝶呤48 h血藥濃度為45.19 μmol/L，醫師根據患者體內MTX血藥濃度及其病情，結合臨床藥師建議，制訂解救方案，將CF劑量調整為160 mg，ivgtt，q6 h，并經驗性給予注射用頭孢他啶0.7 g，ivgtt，tid抗感染[4]。患兒病情危重，為贏得解救時機，臨床藥師根據PPK模型預測MTX血藥濃度并計算CF理論劑量，醫師據此及時調整后續CF解救劑量。

入院第7天，輔助檢查示血肌酐水平（160.2 μmol/L）升高，提示患兒腎功能輕度受損，臨床藥師綜合分析患兒病情和用藥情況后，建議停用注射用奧美拉唑鈉，并降低注射用頭孢他啶的給藥劑量，以排除上述藥品對MTX排泄的影響，并防止患兒腎功能進一步惡化[5]。醫師采納該建議，于入院第8天停用注射用奧美拉唑鈉，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd繼續護胃治療，并將注射用頭孢他啶減量至0.4 g，ivgtt，tid，同時加強水化、堿化等措施。

入院第11天，血常規檢查示PLT 67×109 L-1、NEU 0.10×109 L-1、WBC 0.50×109 L-1、Hb 70 g/L，提示患兒化療后骨髓抑制，故醫師加用重組人粒細胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd刺激造血，1周后停藥，血常規檢查示WBC和NEU回升。在換用西咪替丁和頭孢他啶減量后，患兒偶訴腹痛，但未再出現嘔吐、發熱等癥狀，無感染指征，血肌酐水平也逐漸回落至正常范圍內，表明患兒的胃腸道反應得到緩解，腎功能恢復良好，且未發生嚴重感染。CF持續解救至入院第16天，患兒體內MTX血藥濃度降至0.13 μmol/L，一般情況尚可，已完成此次化療，于入院第18天出院。

3 藥學監護

3.1 MTX血藥濃度監測

臨床藥師采用固相萃取-高效液相色譜法（Solid phase extraction-high performance liquid chromatography， SPE-HPLC）于化療后24 h開始監測MTX血藥濃度[6]，監測結果見表1。國內學者研究發現，MTX給藥后24 h時的血藥濃度可預測化療效果，而48 h時的血藥濃度則能夠反映MTX后期的排泄情況[7]；同時，國外研究結果也提示，48 h時MTX的血藥濃度是預測其后期消除情況最為敏感的藥動學指標之一[8]。國內研究多數以給藥后48 h時的MTX血藥濃度≥1 μmol/L來判定MTX排泄延遲的發生，并以此為依據加強解救力度[9]。故入院第6天，臨床藥師向血液腫瘤科報告MTX血藥濃度危急值（用藥后48 h，MTX血藥濃度為45.19 μmol/L），提醒醫師盡快加大水化、堿化量，并囑護理人員密切監測患兒尿量和尿液pH，以促進MTX的排泄；同時加強口腔、肛門黏膜護理，以預防黏膜炎癥的發生。因該患兒病情危重，臨床藥師在繼續監測其化療后72 h及后續各時間點MTX血藥濃度的同時，開始利用PPK模型和貝葉斯反饋法預測其化療后各時間點的血藥濃度（見表1），以期為及時調整解救措施提供理論依據。

3.2 基于PPK模型和貝葉斯反饋法預測MTX藥-時曲線

臨床藥師根據該患兒的生理病理資料結合PPK模型，采用貝葉斯反饋法可獲得特殊個體的MTX藥動學特征，預測其藥-時曲線，從而獲得后續任意時間點該患兒體內MTX的血藥濃度，為解救方案的調整提供參考。傳統血藥濃度檢測耗時較長，可能會延誤解救方案的及時調整，故提前估算后續時間點該患兒體內的MTX血藥濃度可最大程度地保證解救的時效性；同時，臨床藥師根據預測結果提示醫師增加CF解救劑量、增強水化和堿化以及黏膜護理等支持治療，可最大程度地避免毒性反應的發生[10]。本課題組前期采用Phoenix? NLME軟件（V2.1，美國Pharsight公司）對82例ALL患兒的246例次MTX血藥濃度監測數據進行了分析研究，考察了患兒的性別、年齡、身高、體質量、給藥劑量和溶質有機陰離子轉運蛋白1B1（Solute carrier ogranic anion transporting polypeptide 1B1，SLCO1B1）基因多態性對MTX藥動學特征的影響，成功建立了適用于我國ALL患兒的PPK模型，并驗證其預測性能良好，最終模型表達式為[11]：

臨床藥師收集記錄該患兒的生理病理信息，同時采集其靜脈血進行SLCO1B1基因型檢測（結果為SLCO1B1 521T>C基因變異）。將該患兒基本信息以及24、48、72 h時MTX血藥濃度數據錄入Phoenix? NLME軟件的“Bayesian”反饋程序，建立HD-MTX個體化解救預測平臺，分析獲得該患兒的個體藥動學參數：V1=30.249 6 L/m2，V2=9.714 5 L/m2，CL1=1.715 8 L/（m2·h），CL2=0.077 48 L/（m2·h）；繼而通過這些參數模擬出MTX的藥-時曲線（見圖1），并預測后續時間點的MTX血藥濃度（見表1）。結果顯示，預測值與實測值的差值不超過±0.32 μmol/L，平均差值為0.16 μmol/L，表明預測準確度良好。

3.3 藥學監護要點

3.3.1 調整CF劑量 與許多抗腫瘤藥物一樣，MTX對腫瘤細胞選擇性較小，對正常組織亦有毒性，其主要作用是與二氫葉酸還原酶結合，并阻斷二氫葉酸轉變為四氫葉酸，從而抑制DNA的合成。而CF可在人體內通過四氫葉酸還原酶轉變為四氫葉酸，能有效對抗MTX引起的毒性反應[12]。雖然羧肽酶已于2012年經美國FDA批準成為新一代的MTX中毒解救藥，但由于其尚未在國內上市，故CF仍然是目前唯一能選擇的MTX解救藥。減少CF解救劑量能增強HD-MTX對兒童ALL的療效，CF過量則可抵消MTX的作用而導致疾病復發的風險增加[13]，因此選擇合適的CF劑量是解救過程中的重點。該患兒給予HD-MTX后，經驗性給予CF初始劑量為15 mg/m2，ivgtt，q6 h[2]；后期根據MTX血藥濃度進行調整，同時為避免高血鈣的發生，CF劑量不宜超過20 mg/kg，滴注時間為1 h[3]，其具體解救劑量見表2。臨床藥師根據化療后48、72 h時MTX的血藥濃度監測結果和表2計算CF解救劑量，醫師綜合考慮患兒病情及其對治療的耐受力后采納臨床藥師建議，將入院第6、7天的CF解救劑量增至160 mg/次，持續靜脈滴注1 h；為保證解救的時效性，化療72 h以后的CF解救劑量根據PPK模型預測血藥濃度和表2進行調整：將入院第8天的CF劑量降至42 mg/次，入院第9、10降至21 mg/次，入院第11～16天降至10.5 mg/次；均為每天給藥4次。

3.3.2 監測肝腎功能 MTX絕大部分在腎臟以原型排泄，小部分經肝臟生物轉化后代謝，另有少量經膽道排泄，因此患者肝腎功能可能是影響MTX排泄的重要因素。近年來，不少學者深入研究了肝腎功能等實驗室指標對MTX排泄的影響：國外研究提示，患者化療前的血肌酐水平無法準確預測MTX的排泄時間[14]；而國內研究結果顯示，其血肌酐、肌酐清除率等腎功能指標與MTX的清除率及其穩態血藥濃度之間可能存在一定的聯系[15]。本課題組前期研究結果也表明，血肌酐、γ-谷氨酰轉肽酶等肝腎功能指標水平與MTX在消除相末端的暴露量存在顯著相關性，對化療后期MTX毒副反應具有一定的預測作用[16]。因此，有必要在化療前后實時監測患兒的肝腎功能，并根據其變化及時調整解救方案。化療后，該患兒的肝腎功能基本正常，護肝藥物無需調整；入院第7天可見血肌酐水平有所升高，提示其腎功能輕度受損，故有必要加強水化、堿化以促進MTX的排泄，詳見表3。

3.3.3 聯合用藥 該患兒聯用的藥物包括奧美拉唑、頭孢他啶等。相關案例報道及臨床研究表明，質子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑）、非甾體抗炎藥（布洛芬、雙氯芬酸）、抗菌藥物（青霉素類、頭孢菌素類）等均有可能導致MTX排泄減慢[17-19]。本課題組前期另一PPK研究結果也證實，奧美拉唑可使MTX的清除率下降約20%，可能是引起MTX消除延遲的高危因素之一[20]；頭孢他啶主要以高活性的原型藥物隨尿液排泄，按照常規劑量應用很可能增加患兒的腎臟負擔，從而導致MTX排泄延遲更加嚴重。臨床藥師考慮到該患兒于入院第7天已出現腎功能輕度受損，故建議醫師減少頭孢他啶給藥劑量并停用奧美拉唑，醫師采納以上建議，于入院第8天停用奧美拉唑，換用西咪替丁0.2 g，qd，ivgtt繼續護胃治療，并同時將頭孢他啶下調至0.4 g，tid，ivgtt以減少藥物相互作用對MTX清除的影響。

4 分析與討論

HD-MTX方案治療兒童ALL在國內外得到了廣泛的臨床應用，并在多年的理論研究和臨床實踐中獲得不斷完善與改進[21]。對于MTX治療兒童ALL目前尚無標準給藥方案，但大部分國際性醫療機構均已采用24 h持續靜滴的方案[22]，國內一般遵照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第4次修訂）》[2]進行HD-MTX化療。該診療建議明確提出首次解救的劑量為15 mg/m2，并將CF解救時間延遲至化療后42 h，這也是根據近年來眾多HD-MTX化療有效性、安全性的相關研究結果進行的調整。雖然在化療中通常會采取CF解救以及水化、堿化等其他支持治療，但MTX在體內的代謝和排泄仍存在較大的個體差異，且易受到年齡、體質量、肝腎功能、聯合用藥以及代謝相關酶和轉運體的基因多態性等因素的影響，導致部分患兒出現排泄延遲[5]，嚴重者可能出現骨髓抑制、腎功能衰竭甚至死亡。因此，血藥濃度監測對實現HD-MTX化療患兒的個體化解救和減少不良反應的發生具有重要的意義。

目前，臨床上通過常規監測患者化療后MTX血藥濃度來制訂具體救援方案，但此法花費的檢測時間和解救方案的調整周期均較長。近年來興起的PPK模型結合貝葉斯反饋法可利用最少時間點的血藥濃度數據來獲取并分析患者的個體藥動學參數，進而對其給藥方案實施個體化調整。該法具有取血次數少、采樣靈活、依從性好、時效性強等優點，尤其適用于采血較為困難的兒童、老年人等特殊人群，是目前較為理想的個體化給藥解決方案[8，23]。本課題組前期利用大樣本的MTX血藥濃度監測數據和相關患兒生理病理資料建立了適用于我國ALL患兒的PPK模型，并在此基礎上利用Phoenix? NLME軟件的“Bayesian”反饋程序自主設計了HD-MTX個體化解救預測平臺，可根據患兒的基礎生理病理情況和前期稀疏的血藥濃度數據較為準確地預測后期任意時間點的MTX血藥濃度，并據此量化CF的解救劑量。與傳統的經驗性救援相比，此法更加迅速，并能更精準的對特殊個體實施用藥劑量調整，以有助于臨床及時對特殊危重患兒的搶救。

國內外研究報道，HD-MTX導致的不良反應大多出現在化療后數天至1周，存在一定的滯后效應，并且以黏膜損害、肝腎功能損害以及骨髓抑制最為常見[12]。在該患兒的藥學監護過程中，其只在化療后3 d內出現嘔吐、發熱癥狀和輕度腎功能受損，經過護胃、抗感染、水化和堿化等對癥治療后好轉，解救后期并未出現嚴重的危及生命的不良反應；通過PPK模型結合貝葉斯反饋法預測該患兒體內MTX血藥濃度很可能在化療后336 h才能降至0.23 μmol/L，而實際上在化療后288 h，該患兒體內MTX的血藥濃度已降至0.13 μmol/L，比預期解救時間更短。這說明解救過程中臨床藥師的藥學監護工作取得了良好的效果，為臨床治療提供了有效的幫助。

綜上所述，臨床藥師在對MTX嚴重排泄延遲ALL患兒進行藥學監護的過程中應充分掌握MTX排泄延遲的影響因素，并從患者的生理病理情況、化療期間的聯合用藥、基因多態性等多方面著手，盡量排除可能影響MTX排泄的不利因素；同時，臨床藥師還應充分發揮學科專業優勢，利用PPK原理為醫師調整臨床解救方案提供理論支持，為危重患者提供及時有效的個體化藥學服務，使其得到更加安全有效的治療。

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（收稿日期：2017-04-14 修回日期：2017-11-27）

（編輯：張元媛）