中藥質量源于設計方法和應用：過程分析技術

王馨 徐冰 徐翔 苑兆國 吳志生 史新元 喬延江

摘要 過程分析技術（Process Analytical Technology，PAT）是實現藥品質量源于設計（QbD）的關鍵工具之一。在線（On-line）和原位（In-line）等PAT技術的使用，為中藥生產質量控制提供及時、準確的數據和決策支持，在穩定產品質量、優化工藝操作、提高生產效率和節能降耗等方面發揮了積極作用。本文從分析功能和屬性角度，將PAT技術分為5個方面進行介紹：1）模擬視覺分析技術;2）模擬聽覺分析技術;3）模擬味覺分析技術;4）模擬觸覺分析技術和;5）多功能集成在線分析技術。同時綜述了PAT在中藥提取、濃縮、醇沉、柱層析、干燥、混合、制粒、包衣等制藥過程中的應用。

關鍵詞 質量源于設計;過程分析技術;中藥;制藥過程;在線質量控制

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅱ）：Process Analytical Technology

Wang Xin1， Xu Bing1，2，3， Xu Xiang4， Yuan Zhaoguo4， Wu Zhisheng1，2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， BeijingUniversity of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Shandong Buchang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Heze 274000， China）

Abstract Process analytical technology （PAT） is one of the essential tools realizing the pharmaceutical quality by design （QbD）. The use of on-line and in-line PAT tools， provides timely and accurate data and decision support for quality control of Chinese medicine production process. It plays a significant role in stabilizing product quality， optimizing process operation， improving production efficiency and saving energy. In this paper， PAT tools were divided into 5 aspects in terms of analysis functions and attributes：1）analogue visual analysis techniques， 2）analogue auditory analysis techniques， 3）analogue taste analogue analysis techniques， 4）analogue touch analysis techniques， and 5）multifunctional international on-line analysis techniques. Applications of PAT in the pharmaceutical processes of Chinese medicine， such as extraction， concentration， alcohol precipitation， column chromatography， drying， mixing， granulating and coating， were reviewed in this paper.

Key Words Quality by design; Process analytical technology; Chinese medicine; Pharmaceutical process; On-line quality control

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.001

過程分析技術（Process ATnalytical Technology，PAT）源自過程分析化學（Process Analytical Chemistry，PAC）[1]。1984年，美國國家科學基金會在華盛頓大學建立過程分析化學中心（Centre for Process Analytical Chemistry，CPAC）標志著當代PAC的開端，確立了以化學計量學為基礎、采用新型在線分析儀器的過程質量控制方法[2]。PAC目的是為化學過程的監測、控制和優化提供“定量和定性信息”。為鼓勵制藥工業創新，減輕從業者對管理僵化的顧慮，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2004年9月發布了PAT工業指南[3]，將PAT定義為：一個通過即時測量原料和過程中物料和過程本身的關鍵質量和性能屬性來實現設計、分析和控制生產的系統，從而實現確保終產品質量的目的。2006年，人用藥品注冊技術國際協調會（ICH）在Q8（R2）指南中[4]指出PAT是實現藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）的工具之一。

中藥生產中的原輔料、中間體和產品的質量分析多采用離線方式，數據和結果滯后于生產過程。自2009年，國家發改委和國家中醫藥管理局通過“中藥現代化專項”重點引導在線質量控制技術在中藥生產過程中的應用，以近紅外光譜技術為主的PAT工具逐漸應用于生產規模的中藥前處理工藝環節，如實施提取[5]、濃縮[6]、醇沉[7]、柱層析[8-9]等工序的實時監測。受于中藥生產工藝變更的限制，PAT應用于中藥提取純化工藝時，對工藝參數的調控能力較低，且工藝參數改變對中藥復雜物質基礎的影響存在不確定性。

2016年，工信部《醫藥工業發展規劃指南》[10]提出：“采用‘過程分析技術（PAT），優化制藥工藝和質量控制，實現藥品從研發到生產的技術銜接和產品質量一致性”。將PAT技術與制劑工藝優化和過程質量控制相結合，真正做到在線應用，是國內當前及今后一定時期制藥PAT技術研究和應用的關鍵。2017年，科技部“國家重點研發計劃”對口服固體制劑生產過程實時檢測和控制技術進行了重點專項支持。積極探索和加強中藥制劑成型工藝中PAT技術的應用，如實施混合、制粒、壓片、包衣等工序的在線質量控制，將為中藥制劑質量一致性評價和控制提供新的方法思路。

1 分類綜述

1.1 過程分析技術應用步驟 PAT方法的開發流程如圖1所示[11]，首先應針對目標生產過程選擇適用于制造現場的技術并證明其性能特征能滿足該方法的測定要求。隨后按照GMP的要求進行方法驗證、方法轉移和方法性能論證、持續維護等步驟。1）確定設備需求和數據要求：理解目標生產過程的產品質量需求，確定需要從檢測中獲得的參數信息，如均一性、純度、粒度及分布、形狀、晶型、pH值、水分和溶劑含量、熱流量、溫度等指標，并確定可實現該指標測定的傳感器設備;2）設定分析目標概貌：明確所需分析手段的性能，包括分析速度、范圍、準確性、定性或定量限、精密度、專屬性、靈敏度等能力，可利用分析目標概貌圖（Analytical Target Profile，ATP）進行描述;3）確定適宜的分析技術：在線檢測優先考慮分析手段的安全性，PAT工具對于化學過程和儀器的兼容性，設備是否容易獲得，是否可以滿足分析速度需求以及PAT方法校正和驗證的復雜性;4）方法開發和校正：確定獲得真值的參考方法，證明所開發方法的專屬性，對校正的方法進行以下方面的考察：回溯法與離線法的比較、使用工藝設備對標準樣品進行在線檢測、實驗室和工廠是否可使用同樣的設備、實驗室規模向生產規模的校正方法轉移;5）方法驗證：包括考察PAT系統的質量和合規性，PAT軟件驗證，確認方法的性能符合要求從而促使監管批準，分析程序的驗證，與參考分析方法進行比較和相關性能評估，方法驗證必須證明PAT方法的耐用性;6）方法轉移、實施和穩健性證明：證明分析方法的專屬性、重復性和穩健性;7）運行維護：包括方法性能驗證，有效監測，變更控制，分析儀的硬件維護以及模型的維護和更新;8）當所建方法不在適用于產品生產過程時結束使用，根據產品質量新的要求開發新的PAT方法。

圖1 PAT方法開發流程

1.2 過程分析技術工具 從生產實施方式的角度，PAT技術可分為[12]：1）離線（off-line）;2）近線（at-line）;3）線上（on-line）;4）原位（in-line）和5）非接觸式（non-invasive）。其中原位分析是將檢測探頭插入生產設備內部進行實時連續的分析方式。在線分析是借助自動取樣系統，從生產設備中采集樣品輸送到檢測儀器中進行連續分析的方式。非接觸分析指所采用的分析工具不與樣品直接接觸，無需采樣與處理，進行遙感和無損檢測的分析方式。從PAT的分析功能和屬性角度，PAT技術可分為：1）模擬視覺分析技術;2）模擬聽覺分析技術;3）模擬味覺分析技術;4）模擬觸覺分析技術;5）多功能集成在線分析技術。

1.3 模擬視覺PAT技術

1.3.1 計算機視覺 計算機視覺（Computer Vision，CV）是一門研究如何使機器“看”的科學與技術，通過計算機程序來模擬人類視覺感知背后的生理過程，克隆人類在色彩、內容、形狀和紋理檢測所執行的行為[13]。形象地說，就是給計算機安裝上眼睛（照相機）和大腦（算法），讓計算機能夠感知環境。圖像處理是CV系統的核心。通過強大的學習系統支持，計算機視覺提供了一個機制可以模擬人類思維過程，幫助人類快速準確地進行復雜判斷，為質量保障和過程控制提供一個快速、一致和客觀的檢查工具，達到人類無法實現的敏感度和客觀性水平。葉青松等[14]研究應用計算機視覺對丸藥進行實時監測，提出了利用Matlab和Visual Studio開發完整的工作循環模式。

圖2 典型的計算機視覺系統

1.3.2 高光譜成像 高光譜成像（Hyperspectral Imaging，HSI）也稱為化學或光譜成像，是一種將傳統成像與光譜集成的新型技術，可同時獲得被測物體的空間特征與光譜信息，以實現對物質特性的研究。該技術具有信息量豐富、分辨率高、圖譜合一以及數據模型種類多等優勢[15]。HIS技術最早應用于空間遙感與測量，隨后逐步滲透到諸多領域[16]。于慧春等[17]利用HIS技術對枸杞多糖及總糖含量進行了檢測，孫梅等[18]利用HIS技術建立了冬蟲夏草粉末的真假鑒別及含量判斷的無損檢測模型。

1.3.3 動態光散射 動靜態光散射（Dynamic Light Scattering，DLS）技術是自20世紀60年代發展起來的一種高靈敏度分析測定生物高分子的新方法[19]，通過監測光強度獲得粒子的尺寸及其分布的信息。該技術能夠對樣品進行實時、無損、快速的測量，提供詳細的物質結構信息，目前已經在生物、物理、化學、醫學等領域得到了廣泛的應用[20]。DLS是一種快速的線過程分析工具，因此已被用于確保完整的IB增溶和聚集體自由折疊的重組蛋白為基礎的候選疫苗[19]。

1.3.4 激光誘導熒光 激光誘導熒光（Laser-induced Fluorescence，LIF）是一種利用吸收電磁輻射而激發至高能級的分子的發射光的光譜方法。LIF具有高特異性和靈敏度，分析時間短、在線轉換能力強且探針易于安裝。目前已應用于水體、大氣、食品、疾病等的檢測，孫卓鑫等[21]基于高效液相-激光誘導熒光法建立了克拉維酸鉀中黃曲霉毒素的定量監測方法。

1.3.5 X射線 自從1895年倫琴發現射線可以識別內部結構，X射線技術一直用于醫學影像學和無損檢測應用[22-23]。相比于大多數其他探測，技術X射線探測具有明顯的優勢，因其可非破壞性對樣品內部特征成像，來檢測樣品是否達到質量標準。然而，X射線檢測仍然是相對昂貴的技術，需要高電壓供電和輻射屏蔽[24]。王志強等[25]針對一種藥柱，通過重建多個視角下獲取的X射線信息，在線監測了藥柱內孔的分布情況。

1.3.6 紫外-可見光譜 紫外-可見（UV-Vis）光譜是由于分子內電子的躍遷而產生的，不同分子結構的化合物產生不同類型的電子躍遷，導致特征吸收峰的波長和強度不同，因此可輔助推導化合物結構，并可依據Lambert-Beer定律分析化合物含量[26]。UV-Vis光譜技術的測試對象主要是具有共軛結構的分子，其實驗儀器常規、實驗操作簡便、數據重現性好，廣泛應用于食品、石油、藥品和環境等領域。范東東等[27]利用紫外在線檢測技術對絞股藍中總皂苷成分的大孔樹脂純化工藝進行了優化研究。

1.3.7 紅外光譜（Infrared Spectroscopy，IR） IR通常被分為3個區域[28]：近紅外區（0.78～3 μm）、中紅外區（3～50 μm）和遠紅外區（50～100 μm）。近紅外光譜（Near Infrared Spectroscopy，NIR）主要是分子內原子C-H、O-H、N-H等含氫基團振動光譜的倍頻和合頻吸收，可對樣品進行定性和定量分析。其中近紅外光譜為近年來迅速發展的檢測技術，是一種理想的過程分析工具，可以用于原料、生產過程和終產品的各階段，能夠快速、高效、低耗、準確地對固體、液體及粉末狀的有機物樣品進行無損檢測。我國自20世紀80年代開始研究近紅外光譜，90年代逐漸將其引入農業、食品、石化、煙草和制藥等領域中應用。石磊等[29]設計的中紅外衰減全反射（Attenuated Total Reflection，ATR）探頭可以直接插入到生物反應器中，對生物過程反應物進行零延遲的無損檢測。

1.3.8 拉曼光譜 拉曼光譜（Raman Spectroscopy）是一種可提供樣品“分子指紋”的光譜學技術[30-31]。拉曼光譜技術作為獨具吸引力的過程分析工具，主要源于以下3方面原因：1）該技術對于任意相態的各類樣品可提供豐富的化學結構信息，用來區分分子中的官能團。2）無需破壞樣品實現無損檢測，過程無污染且靈敏度高。3）水在拉曼光譜中不會對有機官能團產生干擾。拉曼光譜作為API的分析過程分析工具，已被應用于晶型鑒定、原位結晶監控、實時放行測試、制藥單元操作和過程誘導轉化等方面。Castor等[32]通過實時測量甲基丙烯酸甲醋（MMA）懸浮聚合過程的拉曼光譜，實現在線測量懸浮聚合過程中MMA單體轉化率。

1.4 模擬聽覺PAT技術 聲發射（Acoustic Emission，AE）技術是一種動態的聲波檢測方法，通過檢測工業過程中各種材料或構件以彈性波形式釋放出的應變能來獲取系統的運行情況。聲發射技術具有非侵入式的特點，因而適用于各種工業環境，實現對工業工程的實時、在線檢測，具有廣闊的應用范圍。尤其是在化工領域，聲發射技術已被用于反應過程、流化過程、干燥過程、攪拌過程和結晶過程的檢測[33]。Vervloet等[34]通過采集干燥機中某種藥物顆粒在干燥過程中的聲發射信號，利用狀態比較法實現對干燥過程的終點預警。

1.5 模擬嗅覺和味覺PAT技術 電子鼻和電子舌是新發展的仿生分析系統，可提供多種混合物或樣本分類的快速檢測，這些技術通常是列陣傳感器結合模式識別系統來描述復雜樣品，是人工再現嗅覺和味覺的分析手段。氣體傳感器列陣被稱為“電子鼻”，而液體傳感器列陣被統稱為“電子舌”，已被應用與中藥材質量控制、產地鑒別、炮制評價等方面[35-36]。作為PAT工具，電子鼻已應用于監測火腿腌制過程、紅茶發酵過程、牛奶發酵過程和薯片脫水過程，電子舌已被應用于監測乳制品加工過程、巴氏殺菌裝置的清洗過程和紅酒的陳化過程等[37]。

1.6 模擬觸覺PAT技術 熱分析技術是在一定氣氛和程序控溫下，測定物質的理化性質與溫度關系的分析測試方法。熱分析方法主要有：差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、差熱分析法（Differential Thermal Analysis，DTA）、熱重分析法（Thermo Gravimetric，TGA）和熱機械分析（Thermo Mechanical Analysis，TMA）。熱分析技術具有高度靈敏性，目前已應用于眾多領域中，特別是在藥品質量研究過程中凸顯其獨到之處[38]。熱溢出率（Thermal Effusivity）傳感器作為PAT工具已用于優化、監測、控制硬脂酸鎂粉末的混合過程[39-41]。

壓力傳感器是所有傳感器中發展最為成熟的，其將所需測量的壓力信號轉換為電學信號，廣泛地應用在各種工業實踐中[31]。目前壓力傳感器的應用主要包括壓力監控、壓力測量和壓力控制。壓力傳感器最常應用于壓力測量來獲得精確的壓力值。壓力控制是壓力傳感器在自動化領域最具代表性的應用，這時壓力傳感器不僅需要顯示壓力測量值，還需要控制繼電器實現自動化功能。感應壓片機可以通過數據記錄軟件記錄壓縮過程中上、下沖對粉體施加的壓力和位移，因而具有在線控制、數據輸出及分析功能等方面的優勢，常被應用于粉體壓縮過程的研究[42]。

1.7 多功能集成在線分析技術 在線分析系統通常采用系統集成技術實現，根據不同的在線分析需求，將分析儀器、樣品取樣處理技術、數據處理傳輸技術集成，此外還涉及到現代分析化學、物理學、機械、電子學、計算機技術及自動化等綜合學科的交叉應用[43]。目前在藥物檢測分析領域報道較多的有樣品前處理-色譜分析在線聯用技術[44]、樣品前處理與質譜在線聯用技術[45]、高效液相色譜-氫化物發生-原子熒光光譜在線聯用技術[46]和毛細管電泳—化學發光在線聯用技術[47]、熱分析-紅外-質譜聯用系統[48]。

1.8 PAT在中藥研發與生產中的應用

中藥是一個組成復雜的體系，其生產過程包括提取、濃縮、純化和干燥等多個單元操作，涉及的工藝參數和物料性質眾多，其中每個單元操作工藝參數的變化都會影響到終產品的質量。在制藥過程中運用PAT可對原料、中間體和過程的關鍵質量屬性加以實時監控，從而使產品質量能在整個生產過程中得以保障。

1.8.1 提取 中藥材提取過程是中成藥生產的首個環節，對藥品質量和療效影響顯著。在中藥提取過程中引入在線檢測技術，可以實時檢測提取液中目標成分的變化趨勢，進而決定提取時間和次數等參數。既保證產品質量又能避免浪費，從而實現提高效率、降低成本的目的[49]。本課題組隋丞琳[50]采用旁路檢測系統搭建了中試提取NIR分析平臺。建立并驗證了金銀花提取液中綠原酸的定量模型，實現不同批次藥材間的準確預測，闡明了合理的采樣和預處理系統對分析結果的重要影響。在此基礎上，李洋[51]采用在線NIR實時采集提取過程中近紅外光譜數據，比較多種波段篩選方法和光譜預處理方法，并利用多種評價參數分別評價模型，同時采用RPD對NIR模型預測性能進行了評價。浙江大學戴連奎教授課題組[52]針對中藥提取過程，設計了一套在線紫外分析系統。該系統目前于北京康仁堂藥業的提取車間運行，是國內首例設計并實現工業應用的中藥提取過程在線紫外分析系統。在此基礎上，劉薇[53]等建立了千年健提取液紫外光譜的動態變化趨勢模型，實現對吸光度序列的充分擬合，縮短千年健的提取時間。

1.8.2 濃縮 中藥濃縮過程是中藥成生產的關鍵工藝之一，濃縮液質量穩定性對后續工藝中間體的質量均一性具有直接影響，繼而影響終成品的用藥安全性和質量可控性。傳統方法一般采用離線分析手段，從生產線濃縮罐中取樣，在實驗室經過復雜的樣品前處理之后進行HPLC或GC等分析，檢測時間長且檢測結果滯后。將PAT應用于中藥濃縮過程，通過在線檢測水分或目標成分含量、密度、固含量等參數，可實現對濃縮過程終點的快速、準確判斷。

針對熱毒寧注射液青蒿金銀花醇沉液的濃縮過程，王永香[54]等對其生產線的減壓濃縮設備進行改造，增加2個外部回路，從而實現近紅外探頭自動采集樣本獲取在線光譜并及時建模。所建立的定量校正模型可實現對濃縮過程關鍵指標的變化情況進行在線檢測的目的，進一步推動熱毒寧注射液生產過程的自動化進程。劉雪松等[55]在感冒靈顆粒的濃縮設備循環通道上設計搭建了近紅外檢測管路，通過遠程連接光譜儀和自控系統等設備，實現了NIR技術與自動化控制系統的結合。

此外，廣州白云山漢方現代藥業[56]、山東丹紅制藥[57]、天津紅日藥業[58]、遼寧好護士藥業[59]、揚子江藥業集團[60]等公司，通過搭建在線NIR檢測裝置，使之應用于中藥工業現場的濃縮環節，均實現了快速、高效地對提取液濃縮過程的質量進行實時監測和控制。

1.8.3 醇沉 醇沉過程的目的是在保留有效成分的基礎上去除水提液中多糖、鞣質和蛋白質等成分。傳統的醇沉過程主要依靠經驗，對醇沉過程的質控也較多采用離線檢測的方法，樣品需預處理、耗時耗力，反饋結果具有滯后性。

本課題組徐冰等[61]將PAT和QbD相結合應用于中藥制藥過程終點的檢測。針對金銀花醇沉過程，集成主成分分析、移動塊相對標準偏差和多變量統計過程控制等多種化學計量學方法，建立了基于QbD設計空間的一種靈敏、準確的過程終點檢測方法，可節省約1/3的加醇操作時間。

劉雪松[62]課題組針對熱毒寧注射液金銀花青蒿醇沉罐搭建了確保取樣均勻的近紅外在線采集系統，可實時監測金青醇沉過程中綠原酸濃度和固含量的變化，獲得生產過程關鍵質控數據并及時調整工藝參數，從而實現生產過程在線檢測與自動化控制。此外，該組首次嘗試將NIR技術應用在丹紅注射液工業生產中醇沉過程的在線檢測，所建立的NIR模型可通過實時檢測乙醇濃度進行過程終點判斷，實現醇沉工段人力投入的縮減、提高自動化程度。

1.8.4 層析 本課題組李建宇等[63]將NIR技術用于梔子提取物大孔吸附樹脂純化工藝中醇洗脫過程的監測。采用小試過程的NIR定量模型對中試的醇洗脫過程進行分析，并采用中試樣本數據對小試模型進行更新。該方法可以有效的監控工藝放大過程中洗脫行為的變化，減少重新建立定量模型的成本。

陳厚柳等[64]以銀杏葉柱層析過程為載體，利用多變量統計過程控制技術建立了洗脫過程可見光-近紅外光譜的在線監測模型，主成分得分、HotellingT2和DModX控制圖的應用可有效地識別出多種過程異常。該方法可為柱層析過程監控和批次一致性評價提供借鑒。

山東綠葉制藥有限公司[65]建立了七葉皂苷大孔樹脂洗脫過程NIR定量模型，并將該模型用于娑羅子提取液大孔樹脂洗脫過程在線檢測中，實現了純化過程洗脫起點和終點的自動判斷，從而實現洗脫液接收和停止接收的自動化控制。具有快速、準確、自動化程度高等特點，減少了人為誤差，克服了不同批次產品質量均一性差的問題，并且可以有效避免有效成分的損失與浪費。

1.8.5 干燥 針對茯苓配方顆粒沸騰干燥過程，安徽華潤金蟾藥業[66]開發了一種在線質量控制的裝置及方法。該系統通過光纖探頭采集濕顆粒的近紅外光譜，將數據帶入校正模型計算得到濕顆粒的水分信息，將水分含量信息反饋至控制系統中的質量控制程序中，當采集的信息顯示水分含量達到目標值后，控制系統使沸騰干燥機停止干燥，進行卸料。檢測時間僅需幾秒，實現了干燥過程中水分的在線檢測和干燥終點的快速判斷。

1.8.6 混合 混合過程是制備散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑等固體劑型的必要步驟，且藥物混合均勻度是影響固體制劑質量均一穩定的關鍵因素之一。因此，理解混合過程的特點和規律，并對混合過程均勻度進行控制，可有效提高中藥固體制劑質量。本課題組劉倩[67]建立了中藥混合粉末的PLS定量模型，使用基于β-期望容許區間對分析方法進行了驗證，并采用基于（β，γ）-覆蓋概率容許區間對分析方法的不確定度進行研究。結果顯示NIR應用于六一散中甘草酸、丹參提取物中糊精的快速定量分析，具有一定的準確性和可靠性。楊嬋等[68]以烏梅提取物-糊精混合體系為載體，采用近紅外漫反射光譜法結合移動窗F檢驗（Moving Window F Test，MW-F Test）算法，對中藥配方顆粒的混合過程均勻度進行研究。如果將該研究中所建方法與在線多探針NIR技術相結合，可有望實現對中藥混合過程的深入理解和終點控制。林兆洲等[69]以物料混合過程在線監控經典方法移動塊標準偏差（Moving Block Standard Deviation，MBSD）為方法原型，根據混合過程的演進特點，建立了新的監測方法遞增窗口移動塊標準偏差（Dynamic Size MovingBlock Standard Deviation，DMBSD），該方法可應用于中藥提取物-糊精混合過程在線監測數據的終點判斷。劉曉娜等[70]基于QbD理念的控制策略，采用激光誘導擊穿光譜（Laser-induced Breakdown Spectroscopy，LIBS）技術在若干時間點代表性的采樣獲得混合過程的微區光譜，結合移動窗相對標準偏差法（Moving Window Relative Standard Deviation，MWRSD）法，建立了微區時序分析方法，實現了安宮牛黃丸混合過程微區時序特征的快速評價，通過理解含礦物質中藥粉末的混合過程規律，實現其混合終點的判斷。

華潤三九醫藥[71]將NIR在線分析技術引入到正天丸混合過程。通過混合過程分層取樣、混合過程樣本NIR采集、變異系數計算混合均勻度、選擇光譜預處理及波段、使用主成分分析結合馬氏距離判斷混合終點、確定正天丸混合終點時間，實現了快速及時判斷正天丸混合過程中混合均勻度及混合終點。

1.8.7 制粒 全智慧[72]針對制川烏相關指標性成分建立了近紅外光譜定量預測模型，對制川烏炮制工藝、制川烏配方顆粒生產工藝進行監控，實現了相應工藝參數的優化及過程終點控制，該模型為制川烏配方顆粒的工業生產提供更直觀、更高效的質量控制工具，也為有毒中藥的質量監控和標準建立提供了參考依據。

1.8.8 包衣 宰寶禪等[73]以乳塊消片的糖衣層為研究對象，通過采集包衣過程中間體、破損包衣片和糖衣片成品的近紅外光譜，采用支持向量機建立了近紅外快速定量模型。實驗結果表明該模型預測正確率可基本滿足工業要求，為包衣過程提供了整體評價的分析方法。邱素君等[74]針對柴胡總皂苷腸溶片，采用NIR技術建立了包衣厚度的測定方法。研究表明包衣增重與PLS模型預測厚度所擬合的線性方程呈顯著性。根據PLS回歸方法建立的定量模型對包衣膜厚度的測定性能良好，所建方法快速、無損、可靠，可應用于中藥生產包衣過程的在線檢測。

1.9 在線分析系統可靠性研究 本課題組薛忠等[75-76]以丹參酮提取物中隱丹參酮含量的NIR定量分析為例，對所建NIR方法全局不確定度進行了評估。全局不確定度的評估基于真實性、精密度和穩健性3部分的數據信息。“I×J×K”型完全析因實驗設計得到真實性和精密度驗證數據;失效模式和影響分析辨識得到開機時間、取樣質量、環境濕度和批次差異4個因素，采用27-4 Plackett-Burmann實驗設計獲得穩健性研究數據。最終通過合并2部分試驗研究得到全局不確定度，并構建了全局不確定度曲線來評估所建NIR方法的可靠性。此外，通過不確定度分量的計算，所建方法能夠有效鑒別影響NIR定量性能的關鍵因素，為NIR方法在應用中的進一步優化提供指導。

孫飛等[77]以三七總皂苷（PNS）速釋片為載體，建立了NIR預測三七總皂苷含量的PLS模型。通過實驗設計計算不同濃度NIR定量分析誤差，基于β-期望容忍區間估計質量控制上下限處的定量分析風險，在一定置信水平下建立了有效組分含量實時放行的控制限。所建中藥片劑含量實時放行測試方法，可提高放行可靠性和效率，并可推廣用于其他產品放行檢驗。

2 討論

PAT在制藥過程質量分析和控制方面具有較高的應用價值。本論文總結和討論了PAT的理念、開發流程、傳感器工具以及PAT在中藥制藥各單元研發與生產中的應用現狀，可以看出，PAT技術的應用可對原料、中間體和工藝過程的關鍵質量屬性進行實時監控，快速、準確地獲得過程數據，促進產品質量在整個生產過程中的透明化。但在中藥制劑領域，除了在線近紅外和在線紫外等技術外，其余在線監測技術的應用大多還停留在實驗室研究階段，如何在實際生產中廣泛使用尚需更多深入的研究。相信隨著電子元器件、計算機技術和化學計量學的快速發展，PAT將在中藥制劑過程分析領域將有更大的發展空間。

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