中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用：產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)

戴勝云 徐冰 史新元 張志強(qiáng) 張燕玲 王耘 喬延江

摘要 藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）是設(shè)計(jì)科學(xué)和制造科學(xué)的總和，設(shè)計(jì)思維和方法貫穿于藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和流通的全過程，設(shè)計(jì)對(duì)藥品質(zhì)量具有決定作用。中藥設(shè)計(jì)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，有效使用多學(xué)科的科學(xué)原理使中藥質(zhì)量滿足臨床防病治病需求的過程。本文總結(jié)了中藥方劑設(shè)計(jì)、中藥藥物設(shè)計(jì)和中藥劑型設(shè)計(jì)等中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)內(nèi)容，以及藥輔合一理論指導(dǎo)下的中藥制劑處方設(shè)計(jì)、中藥制藥工藝路線設(shè)計(jì)和制藥工程設(shè)計(jì)等中藥工藝設(shè)計(jì)內(nèi)容。隨著數(shù)據(jù)科學(xué)和人工智能的發(fā)展，基于大數(shù)據(jù)、知識(shí)和規(guī)則的中藥智能設(shè)計(jì)方法，如專家系統(tǒng)（ES）、工藝分類系統(tǒng)（MCS）和智慧中藥系統(tǒng)（iTCM）等，提高了中藥設(shè)計(jì)效率，豐富了中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)內(nèi)容。

關(guān)鍵詞 中藥;設(shè)計(jì)科學(xué);產(chǎn)品設(shè)計(jì);工藝設(shè)計(jì);智能設(shè)計(jì)

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅰ）：Products and Process Design

Dai Shengyun1， Xu Bing1，2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Zhang Zhiqiang4， Zhang Yanling1， Wang Yun1，Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co. LTD.， Beijing 101301， China）

Abstract Quality by design （QbD） is the total of design science and manufacture science. The design thinking and methods run through the entire process of drug research， development， production and circulation. Moreover， design is decisive for the quality of medicinal products. Traditional Chinese Medicine （TCM） design is guided by Chinese medicine theory and combines the effective use of multidisciplinary scientific principles to ensure the quality of TCM to meet the needs of clinical disease prevention and treatment process. This article summarized the TCM product design including formula design， drug design and dosage form design， and the TCM pharmaceutical process design under the theory of “unification of medicines and excipients” including the TCM formula design， TCM manufacturing route design and pharmaceutical engineering design. With the development of data science and artificial intelligence， TCM intelligent design methods based on big data， knowledge and rules， such as expert system （ES）， manufacture classification system （MCS） and intelligent traditional Chinese medicine system （iTCM）， which improved the TCM design efficiency and enriched the content of Chinese medicine quality by design.

Key Words Chinese medicine; Design science; Product design; Process design; Intelligent design

中圖分類號(hào)：R283.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.004

藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）是目前藥品開發(fā)中使用較多的一種全面主動(dòng)的藥物開發(fā)策略，強(qiáng)調(diào)對(duì)藥品開發(fā)過程中原輔料屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能三者之間關(guān)系的全面透徹理解，并將設(shè)計(jì)思維和方法貫徹從產(chǎn)品設(shè)計(jì)到工業(yè)化生產(chǎn)的全過程。QbD包括六個(gè)關(guān)鍵組成部分，即目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、設(shè)計(jì)空間和控制策略等，用于規(guī)范藥品的開發(fā)和監(jiān)督[1]。QbD將產(chǎn)品質(zhì)量由事后控制前移到事前設(shè)計(jì)，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。見圖1。QbD由2部分組成，分別是設(shè)計(jì)科學(xué)和制造科學(xué)。設(shè)計(jì)是根據(jù)目標(biāo)通過對(duì)產(chǎn)品的規(guī)劃、設(shè)計(jì)、推理驗(yàn)證及仿真優(yōu)化等過程，形成滿足設(shè)計(jì)需求的實(shí)現(xiàn)方案。藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制藥工藝設(shè)計(jì)都屬于設(shè)計(jì)科學(xué)范疇。

1 分類綜述

1.1 中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì) 中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)中藥特點(diǎn)進(jìn)行的中藥成藥性能的設(shè)計(jì)。現(xiàn)代中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)包括方劑設(shè)計(jì)、藥物設(shè)計(jì)和劑型設(shè)計(jì)等內(nèi)容。中藥藥性理論和方劑配伍理論是中醫(yī)藥理論的重要組成部分，是中藥有別于天然藥的特征。本課題組綜合數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)挖掘和系統(tǒng)建模3大關(guān)鍵技術(shù)，構(gòu)建中藥方劑配伍的信息探索平臺(tái)，為提高中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)效率和臨床安全合理用藥提供理論指導(dǎo)與技術(shù)支撐。

圖1 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)與產(chǎn)品及工藝設(shè)計(jì)的關(guān)系

1.2 方劑設(shè)計(jì) “證法方藥，劑工質(zhì)效”。方劑是中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，在辨證審因、決定治法之后，選擇適當(dāng)?shù)闹兴帲唇M方原則，酌定用量、用法，妥善配伍而成。方劑包括經(jīng)典方劑、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，但都以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，源自于臨床、驗(yàn)證于實(shí)踐。本課題組結(jié)合現(xiàn)代設(shè)計(jì)方法對(duì)方劑配伍規(guī)律、中藥藥性理論建立了基于藥性自相似原理的中藥組分配伍方法和復(fù)方藥設(shè)計(jì)方法[2]。以藥性自相似性原理為核心思想，建立了藥性理論系統(tǒng)觀;在實(shí)體語法系統(tǒng)的框架下，實(shí)現(xiàn)藥性數(shù)學(xué)理論的建立，實(shí)現(xiàn)從證到方的自動(dòng)設(shè)計(jì)[3-5]。王耘等提出在中醫(yī)藥思想中結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)[6-7]技術(shù)，探索藥性在系統(tǒng)生物學(xué)層面的意義，從中藥藥性角度建立其藥效評(píng)價(jià)方法[8]。顧浩等研究了不同藥對(duì)所能存在的常用藥性組合模式，發(fā)現(xiàn)了常用藥對(duì)的藥性組合模式，這些組合模式與中醫(yī)的治則治法有異曲同工之妙[9]。顏素容以藥性特征為基礎(chǔ)，初步建立基于方劑藥性特征的中藥配伍模型，并通過具體實(shí)例說明此方法的有效性[10]。張燕玲等提出了中藥有效成分族群的概念，構(gòu)建了中藥有效成分族群辨識(shí)技術(shù)平臺(tái)及數(shù)據(jù)庫，含有常用500余味中藥的2萬余化學(xué)成分，1 000余靶點(diǎn)活性成分辨識(shí)模型的數(shù)據(jù)信息平臺(tái)，可開展方劑-中藥-化學(xué)成分-中藥有效成分群-疾病等多維信息之間的相關(guān)關(guān)系分析研究[11-12]。

1.3 藥物設(shè)計(jì) 從中藥或天然藥物中尋找活性物質(zhì)，如青蒿素，是新藥開發(fā)的重要途徑之一。該途徑首先通過化學(xué)分離手段獲取大量化合物，然后通過各種活性評(píng)價(jià)模型篩選獲得候選化合物，過程中耗費(fèi)大量人力、物力，盲目性大且命中率低。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer Aided Drug Design，CADD）是利用配體與受體2者之間相互作用的原理，結(jié)合高速計(jì)算和分子構(gòu)象以設(shè)計(jì)優(yōu)化出具有某一藥效的先導(dǎo)化合物。CADD比濕法實(shí)驗(yàn)篩選更高效、更便捷，可加快藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)的速度。本課題組將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與CADD技術(shù)結(jié)合，首先采用分子對(duì)接技術(shù)進(jìn)行虛擬篩選，進(jìn)而對(duì)化學(xué)物質(zhì)與功效選擇合適的分析方法，最終快速辨識(shí)和驗(yàn)證有效成分族群。為建立中藥活性成分與其作用靶標(biāo)間的關(guān)系，融合中藥、中藥化學(xué)成分、藥物作用靶點(diǎn)、生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的藥物作用機(jī)理自動(dòng)解析系統(tǒng)，可由用戶選擇相應(yīng)的藥物名稱（包括中藥、化藥和生物藥），系統(tǒng)可自動(dòng)輸出藥物作用的生物網(wǎng)絡(luò)，為用戶分析藥物作用機(jī)理、預(yù)測(cè)藥物新的活性、預(yù)測(cè)藥物潛在不良反應(yīng)。建立了基于生物網(wǎng)絡(luò)的復(fù)方藥物設(shè)計(jì)方法[13-17]，該方法以藥物或中藥作用的生物網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，以特定疾病相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)作為限制條件，進(jìn)行中藥組分配伍或設(shè)計(jì)復(fù)方藥物。張燕玲以冠心病疾病相關(guān)基因和靶點(diǎn)以及防治冠心病藥物作用靶點(diǎn)為研究對(duì)象，分別構(gòu)建了冠心病疾病網(wǎng)絡(luò)和防治冠心病藥物作用網(wǎng)絡(luò)，并驗(yàn)證了網(wǎng)絡(luò)的可靠性[18]。為了解中藥治療冠心病機(jī)制，通過數(shù)據(jù)庫檢索及藥效團(tuán)篩選確定了丹酚酸B的作用靶點(diǎn)，根據(jù)靶點(diǎn)蛋白之間的相互作用信息進(jìn)一步構(gòu)建其靜態(tài)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，并整合冠心病表達(dá)譜構(gòu)建疾病和正常狀態(tài)下的共表達(dá)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)[19]。

1.4 劑型設(shè)計(jì) 劑型是中藥使用的具體形式，對(duì)藥物的釋放、吸收和療效的發(fā)揮起到關(guān)鍵性作用，劑型設(shè)計(jì)也是中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容之一。中藥劑型有40余種，傳統(tǒng)中藥劑型以丸、散、膏、丹、湯等為主。從國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）公布的2010—2015年受理、批準(zhǔn)的中藥新藥品種數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，口服固體制劑占到90%以上，其中片劑占到40%左右（圖2a）[20]。中藥片劑按原料分可分為半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提純片，在2015年版《中華人民共和國藥典》一部收錄的近300個(gè)左右的中藥常用片劑中半浸膏片占常用片劑總數(shù)的2/3以上（圖2b）。國家鼓勵(lì)傳統(tǒng)劑型的進(jìn)一步研究開發(fā)，并基于傳統(tǒng)劑型發(fā)展現(xiàn)代新劑型，如中藥緩釋制劑——雷公藤雙層片，經(jīng)過40年發(fā)展到丸劑、片劑、貼劑等多種劑型數(shù)十個(gè)品種，但以雙層片療效最好，并能減少對(duì)胃腸道的不良刺激[21]。本課題組史新元教授采用分子模擬方法在介觀尺度展現(xiàn)藥物透皮過程的機(jī)理機(jī)制，并從宏觀尺度用實(shí)驗(yàn)證明模擬過程的可靠性[22-26]，對(duì)中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)與開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。李和偉、董玲等在借鑒BCS的理念和方法的基礎(chǔ)上，針對(duì)中藥特點(diǎn)，提出中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的學(xué)術(shù)內(nèi)涵、理論基礎(chǔ)及研究思路，從多成分環(huán)境下成分BCS屬性研究逐步上升到中藥BCS整體性研究[27-29]。

圖2 中藥常用劑型分類

1.5 中藥工藝設(shè)計(jì)

在中藥劑型確定后，可根據(jù)劑型要求設(shè)計(jì)中藥處方和制劑工藝。處方設(shè)計(jì)主要是選擇合適的輔料，以滿足制劑成型。工藝設(shè)計(jì)包括工藝路線選擇、工藝參數(shù)優(yōu)化、工藝放大方法選擇，以及滿足商業(yè)生產(chǎn)需求的制藥工程設(shè)計(jì)。

1.5.1 藥輔合一 藥物制劑包括原料和輔料，而輔料在藥物發(fā)揮預(yù)防和治療作用方面至關(guān)重要。“藥輔合一”通常指制劑處方中部分中藥兼任原料和輔料的雙重角色，是中藥制劑使用輔料的重要原則。

1.5.2 “藥輔合一”指導(dǎo)中藥炮制工藝設(shè)計(jì) “藥輔合一”作為藥物制劑中常用的原則，既作為輔藥，又常常作為制劑的賦形劑，以確保制劑的藥效穩(wěn)定性，并且可以保質(zhì)減量，在傳統(tǒng)中藥制劑開發(fā)中至關(guān)重要。酒和醋為最常見的中藥制劑輔料，主要通過減毒增效以達(dá)到安全用藥目的[30]。如甘草協(xié)調(diào)諸藥以增加藥效[31]，吳茱萸汁炒制黃連以增效減毒[32]，生姜制半夏同樣可以減毒增效[33]等。

1.5.3 “藥輔合一”指導(dǎo)中藥增溶促透設(shè)計(jì) 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥復(fù)方配伍使用輔料可促進(jìn)溶出與吸收，受到越來越多的藥學(xué)工作者的廣泛重視。課題組史新元教授借助介觀模擬方法研究中藥薄荷醇對(duì)蛇床子素促透機(jī)理[34]、冰片對(duì)氟尿嘧啶經(jīng)皮促透過程[35]，并且建立了常用藥物輔料數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步研究藥輔合一在中藥增溶促透工藝中的設(shè)計(jì)[36]。

1.5.4 “藥輔合一”指導(dǎo)中藥成型工藝設(shè)計(jì) 藥物擔(dān)任輔料角色，主要利用藥物的物理化學(xué)性質(zhì)與輔料相似來降低輔料使用量，實(shí)現(xiàn)處方加工與應(yīng)用便捷性。對(duì)于固體制劑設(shè)計(jì)，有研究者對(duì)中藥粉體按照其物理性質(zhì)進(jìn)行分類，測(cè)定粉體一系列物理性質(zhì)，來設(shè)計(jì)中藥口服固體制劑的成型[37]。中藥片劑中體現(xiàn)“藥輔合一”特點(diǎn)最主要的是半浸膏片和全粉片，某些主要含淀粉和纖維類物質(zhì)的中藥，經(jīng)過粉碎后常常用作中藥口服固體制劑的稀釋劑和填充劑，保證藥效，降低成本。此外某些富含淀粉或者纖維的中藥還有助于劑型的崩解，對(duì)中藥成型工藝設(shè)計(jì)至關(guān)重要。

1.6 制劑處方設(shè)計(jì) 制劑處方設(shè)計(jì)是根據(jù)藥物的給藥劑量、藥物性質(zhì)、醫(yī)療要求、給藥途徑和劑型特點(diǎn)等篩選輔料，確定輔料或賦形劑種類及用量的過程，其目的在于解決制劑的成型性、安全性、穩(wěn)定性等問題。因此，制劑處方設(shè)計(jì)可以歸納對(duì)產(chǎn)品的了解、對(duì)原料和輔料及其組成的確定、對(duì)工藝路線的選擇和優(yōu)化。制劑處方設(shè)計(jì)是連接產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)的紐帶，起到承上啟下作用。

1.7 工藝路線設(shè)計(jì) 2013年5月，Academy of Pharmaceutical Sciences（APS）在Nottingham召開的會(huì)議中提出“BCS到MCS（Manufacturing Classification System，MCS）：從材料到制造的預(yù)測(cè)”的主題，隨后在APS和MCS工作組的會(huì)議中對(duì)MCS的具體內(nèi)容進(jìn)行討論[38]。MCS，即生產(chǎn)分類系統(tǒng)，是類似于BCS的一種分類處理方式，主要是針對(duì)口服固體制劑的生產(chǎn)過程。這種結(jié)構(gòu)化方法有助于工藝設(shè)計(jì)過程面臨的共同挑戰(zhàn)：如何合理選擇特定藥物的最佳生產(chǎn)路線。口服固體制劑主要有直接壓片、干法制粒后壓片、濕法制粒后壓片和其他制法分別對(duì)應(yīng)于MCS中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類生產(chǎn)方式。見圖3。對(duì)于以中藥為原料的工藝設(shè)計(jì)，中藥原粉、提取物（統(tǒng)稱中藥粉末）粉體的性質(zhì)是影響工藝性能的重要因素，決定中藥工藝設(shè)計(jì)適用于何種生產(chǎn)方式。中藥粉末成型性差別較大，一般來說全草類、根莖類、花類多呈現(xiàn)良好的塑性形變，而果實(shí)種子類與直接粉碎中藥為較差塑性形變。在個(gè)體上，根莖類的白芍、果實(shí)種子類的梔子以及直接粉碎中藥山藥發(fā)生低塑性形變，幾乎不能成型，因此中藥全草類、根莖類、花類、果實(shí)種子類與直接粉碎中藥各表現(xiàn)不同的壓縮特性，不能用同一種工藝路線完成所有中藥的工藝設(shè)計(jì)。大部分中藥粉末易于吸濕、軟化、結(jié)塊等不良性質(zhì)，導(dǎo)致粉末流動(dòng)性、填充性差，在進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)時(shí)根據(jù)不同原料性質(zhì)分類考慮，能夠提高生產(chǎn)效率。MCS的未來發(fā)展可能涉及對(duì)前3種分類的細(xì)化，但是這些區(qū)域可能沒有明顯的界限，不同中藥粉末性質(zhì)有相對(duì)的重疊，故目前對(duì)MCS的分類仍處于初級(jí)階段。

1.8 制藥工程設(shè)計(jì) 中藥制藥工程設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品規(guī)模化生產(chǎn)和建立完善的質(zhì)量監(jiān)控體系為目標(biāo)，設(shè)計(jì)的結(jié)果中應(yīng)選擇出經(jīng)濟(jì)、合理、環(huán)保的生產(chǎn)流程、篩選出適宜的制藥裝備和質(zhì)量控制條件。制藥過程設(shè)計(jì)融合化學(xué)、藥學(xué)和工程學(xué)為一體，學(xué)科背景復(fù)雜，主要包括物料與能量的衡算、基于模型的工藝放大以及計(jì)算流體力學(xué)（Computational Fluid Dynamics，CFD）和虛擬現(xiàn)實(shí)（Virtual Reality，VR）等新技術(shù)研究。

圖3 工藝路線設(shè)計(jì)分類系統(tǒng)

計(jì)算流體力學(xué)是基于經(jīng)典流體力學(xué)與數(shù)值計(jì)算兩大方法基礎(chǔ)上開展起來[39]，結(jié)合計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力和流體模擬情況，通過數(shù)值求解流體運(yùn)動(dòng)及其傳熱傳質(zhì)守恒定律，進(jìn)而預(yù)測(cè)流體三大能量的轉(zhuǎn)移。如將該方法用于探索中藥提取液噴霧干燥過程，基于結(jié)果建立流體能量傳遞規(guī)律，進(jìn)而對(duì)噴霧干燥設(shè)備改進(jìn)和噴霧過程工藝優(yōu)化做出指導(dǎo)[40]。

虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)是通過信息科學(xué)技術(shù)對(duì)復(fù)雜的數(shù)據(jù)、環(huán)境等進(jìn)行可視化操作以及實(shí)時(shí)交互的環(huán)境[41]。VR軟件將藥品生產(chǎn)各個(gè)崗位的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程融入虛擬場(chǎng)景中[42]，但構(gòu)建VR平臺(tái)，需要多項(xiàng)技術(shù)和多個(gè)學(xué)科協(xié)同來完成可持續(xù)化建設(shè)[43]。項(xiàng)朝陽等利用Quest3D完成提取濃縮虛擬車間的設(shè)計(jì)，可深入認(rèn)識(shí)和掌握中藥提取車間內(nèi)的設(shè)備，如提取濃縮機(jī)組、超臨界萃取裝置、陶瓷復(fù)合膜分離等[44]。

為了生產(chǎn)出合格的藥物制劑，僅有合格原輔料和先進(jìn)的制劑設(shè)備是不夠的，藥物制劑的生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)及生產(chǎn)過程的管理是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。GMP是藥品制造車間設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程管理的依據(jù)[45]。因此，藥物制劑生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)和其他的工程設(shè)計(jì)既有相同之處，又有其自身的特點(diǎn)。工程設(shè)計(jì)是一項(xiàng)綜合性、整體性工作，涉及的專業(yè)多、部門多、法規(guī)條例多，必須統(tǒng)籌安排。

1.9 新型藥物產(chǎn)品與工藝智能設(shè)計(jì)方法

1.9.1 專家系統(tǒng) 專家系統(tǒng)是人工智能應(yīng)用研究中的方向之一，在提高新藥研發(fā)效率、縮短新藥開發(fā)周期、降低新藥開發(fā)成本、促進(jìn)交叉學(xué)科融合等方面都具有實(shí)際意義。從Bradshaw發(fā)表第一個(gè)用于處方設(shè)計(jì)的專家系統(tǒng)后，諸多企業(yè)、學(xué)校以及研究機(jī)構(gòu)發(fā)表了大量相關(guān)論文。如Galenical Development System主要用于氣霧劑、片劑、膠囊以及靜脈注射劑的處方設(shè)計(jì)[46]、目前所知唯一一個(gè)可用于局部給藥處方設(shè)計(jì)的Boots System[47]專家系統(tǒng)、僅適用于普通片處方設(shè)計(jì)的Cadila System[48]專家系統(tǒng)、用于膠囊處方設(shè)計(jì)專家系統(tǒng)[49-50]、用于脂質(zhì)體處方設(shè)計(jì)的專家系統(tǒng)[51]、用于片劑、顆粒劑等與粉末密切相關(guān)的口服固體制劑處方設(shè)計(jì)的SeDeM專家系統(tǒng)[52]和用于固體分散體以及微乳的處方設(shè)計(jì)專家系統(tǒng)[53]。此外，國內(nèi)關(guān)于處方設(shè)計(jì)的專家系統(tǒng)包括用于滲透泵控釋制劑設(shè)計(jì)的專家系統(tǒng)[54]以及用于干法制粒設(shè)計(jì)的專家系統(tǒng)[55]。專家系統(tǒng)的應(yīng)用加快了處方設(shè)計(jì)的效率和質(zhì)量，對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性有一定的幫助。

1.9.2 智慧中藥系統(tǒng)（iTCM）國外大型制藥公司均重視在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)和生產(chǎn)過程中數(shù)據(jù)信息的積累。如美國Lilly公司自2009年始建立CRAVE數(shù)據(jù)庫，以規(guī)范格式積累近2000批次原料、中間體、工藝和產(chǎn)品測(cè)試數(shù)據(jù)，用來指導(dǎo)企業(yè)新工藝設(shè)計(jì)和新生產(chǎn)批次問題的解決[56]。中藥生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，通過先進(jìn)的分析算法對(duì)數(shù)據(jù)中的隱性知識(shí)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)和信息被抽象化建模后轉(zhuǎn)化成知識(shí)，通過“數(shù)據(jù)-信息-知識(shí)-智慧”路徑實(shí)現(xiàn)中藥智造，是掌握中藥質(zhì)量形成規(guī)律、回歸中藥制造本質(zhì)的有效、快速途徑。

制劑原料物理屬性的特征參數(shù)與相關(guān)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)性能密切相關(guān)，本課題組通過大量制劑原料的物性參數(shù)的積累，分別對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行了測(cè)定方法和計(jì)算方法的研究，提出并建立粉體物理性質(zhì)指紋圖譜[57]。除原輔料粉末，對(duì)濕法制粒所制備的顆粒進(jìn)行各個(gè)方面的分析，建立顆粒的物理性質(zhì)指紋圖譜[58]。將收集的一定數(shù)量的原料藥理化特性、常用輔料信息以及制劑相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，通過計(jì)算機(jī)編程轉(zhuǎn)化為為可利用的數(shù)據(jù)信息構(gòu)建數(shù)據(jù)庫。在工藝基礎(chǔ)信息采集的基礎(chǔ)上，綜合考慮數(shù)據(jù)分布、層級(jí)特點(diǎn)，以及數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和提取、數(shù)據(jù)查詢、數(shù)據(jù)安全性等需求，運(yùn)用SQL語言和C語言，根據(jù)物理設(shè)計(jì)和邏輯設(shè)計(jì)建立數(shù)據(jù)庫——智慧中藥系統(tǒng)即iTCM（intelligent TCM）。數(shù)據(jù)庫界面和部分內(nèi)容見圖4。數(shù)據(jù)庫中主要包括原輔料性質(zhì)參數(shù)，同時(shí)也包括SEM圖以及粒徑測(cè)試報(bào)告，后期將繼續(xù)完善增加一些測(cè)試方法、操作規(guī)程、真密度測(cè)試報(bào)告、混合粉相關(guān)性質(zhì)、壓力曲線等信息，數(shù)據(jù)的信息將隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行不斷完善和充實(shí)。

圖4 智慧中藥系統(tǒng)iTCM數(shù)據(jù)庫

2 討論

中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法及其在產(chǎn)品與工藝設(shè)計(jì)中的應(yīng)用體現(xiàn)了設(shè)計(jì)的重要性，設(shè)計(jì)的好壞及其全面性將直接影響中藥產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性。從傳統(tǒng)的基于小樣本設(shè)計(jì)到現(xiàn)代基于大數(shù)據(jù)全面深度設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)變是目前中藥產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)中面臨的主要問題，也是實(shí)現(xiàn)中藥智能設(shè)計(jì)和智能制造的基礎(chǔ)。中藥產(chǎn)品設(shè)計(jì)是中藥有效成分族群研究的集中體現(xiàn)，也是對(duì)中藥有效成分族群進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化的重要途徑;中藥工藝設(shè)計(jì)面對(duì)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)流程長(zhǎng)、產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)大等特點(diǎn)，通過中藥制劑生產(chǎn)過程“全程優(yōu)化”的方法保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。設(shè)計(jì)是中藥產(chǎn)品與工藝設(shè)計(jì)的核心也是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的核心，實(shí)現(xiàn)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以臨床療效為指引，充分整合中醫(yī)藥學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)和信息學(xué)等多學(xué)科的理論方法、技術(shù)和研究成果的產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)，最終實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。

參考文獻(xiàn)

[1]Lionberger R，Lee S，Lee L，et al.Quality by design：concepts for ANDAs[J].AAPS Journal，2008，10（2）：268.

[2]袁斌，張燕玲，王耘，等.基于自相似性原理的藥性理論系統(tǒng)觀[J].中國中藥雜志，2014，39（13）：2371-2374.

[3]王耘，喬延江.實(shí)體語法系統(tǒng)與中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2004，6（5）：6-10，87.

[4]羅計(jì)，王耘，喬延江.基于實(shí)體語法系統(tǒng)的中藥方劑有效成分群辨識(shí)方法研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013，15（3）：482-488.

[5]鄭嬈，王奎升，王耘.實(shí)體語法系統(tǒng)框架下的化工過程調(diào)控流圖模型[J].計(jì)算機(jī)工程與應(yīng)用，2010，46（13）：245-248.

[6]杜梨.基于分子網(wǎng)絡(luò)的過敏性鼻炎的藥物設(shè)計(jì)方法研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[7]李曼曼.基于計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的個(gè)體化氨基酸組合方案設(shè)計(jì)[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[8]王耘，史新元，張燕玲，等.系統(tǒng)生物學(xué)意義下的中藥研發(fā)與藥性理論[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2006，8（1）：39-43，23.

[9]顧浩，王耘，肖斌，等.基于藥性組合的藥對(duì)配伍規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（11）：99-101.

[10]顏素容，王耘，鄭虎占，等.基于方劑藥性特征的中藥配伍方法初探[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，34（9）：585-587.

[11]王耘，李江，石宇峰，等.面向數(shù)據(jù)挖掘的中藥藥性與功效數(shù)據(jù)庫的建立[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（9）：95-97.

[12]肖斌，王耘，喬延江.中藥藥性與功效的關(guān)系研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（1）：31-33.

[13]張喬.基于阿霉素致心肌損傷模型發(fā)現(xiàn)丹參藥效成分及作用機(jī)制[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[14]霍夢(mèng)琪，張燕玲，鄭世超，等.基于共表達(dá)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)探討川芎嗪治療冠心病的機(jī)制[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，39（12）：989-997.

[15]鄭世超，任真真，張燕玲，等.基于網(wǎng)絡(luò)模塊分析的降香黃酮類成分抗炎機(jī)制研究[J].中國中藥雜志，2015，40（8）：1565-1569.

[16]顧浩.基于生物網(wǎng)絡(luò)的性味歸經(jīng)藥性組合三聯(lián)密碼子作用機(jī)理解析及應(yīng)用[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[17]張燕玲，黃明峰，喬延江.基于網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分析的中藥防治冠心病機(jī)制研究[J].中國中藥雜志，2013，38（14）：2359-2364.

[18]張燕玲，黃明峰，喬延江.基于生物網(wǎng)絡(luò)探討防治冠心病藥物作用機(jī)制[J].中國中藥雜志，2013，38（16）：2721-2727.

[19]鄭世超，霍夢(mèng)琪，張燕玲，等.動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)模塊分析丹酚酸B治療冠心病作用機(jī)制[J].中國科學(xué)：生命科學(xué)，2016，46（8）：929-939.

[20]佟笑，陳玉文.2010～2015年我國中藥新藥注冊(cè)申報(bào)審批情況分析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017，48（1）：125-129.

[21]李天書.中藥緩釋劑雷公藤雙層片問世[N].民族醫(yī)藥報(bào)，2002-09-27（001）.

[22]Dai XX，Shi XY，Yin QQ，et al.Multiscale study on the interaction mechanism between ginsenoside biosurfactant and saikosaponin a[J].Journal of Colloid and Interface Science，2013，396（6）：165-172.

[23]Ding HO，Shi XY，Dai XX，et al.A Mesoscopic Simulation Study on the Solubilization of Menthol by Platycodin D[J].Journal of Engineering Science and Technology Review，2013，6（2）：125-129.

[24]Yin QQ，Wang R，Yang SF，et al.Influence of Temperature on Transdermal Penetration Enhancing Mechanism of Borneol：A Multi-Scale Study[J].International Journal of Molecular Sciences，2017，18（1）：195.

[25]Wang R，Wu ZS，Yang SF，et al.A Molecular Interpretation on the Different Penetration Enhancement Effect of Borneol and Menthol towards 5-Fluorouracil[J].International Journal of Molecular Sciences，2017，18（12）：2747.

[26]Yang SS，Wang R，Wan G，et al.A multiscale study on the penetration enhancement mechanism of menthol to osthole[J].Journal of Chemical Information and Modeling，2016，56（11）：2234-2242.

[27]李和偉，劉星，王文婷，等.從皮膚微生態(tài)角度分析化妝品中的防腐、抑菌成分對(duì)皮膚健康的影響[J].日用化學(xué)品科學(xué)，2015，38（6）：10-12，52.

[28]李和偉.多成分環(huán)境對(duì)中藥口服吸收影響的評(píng)價(jià)方法研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[29]劉洋，隗麗，董玲，等.多成分體系下中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的構(gòu)建分析[J].中國中藥雜志，2014，39（23）：4479-4483.

[30]秦語欣，譚鵬，國偉，等.米醋對(duì)制川烏生物堿的影響[J].中成藥，2015，37（4）：828-831.

[31]許皖.甘遂半夏湯中甘遂與不同品種甘草反藥組合加減應(yīng)用對(duì)腹水大鼠“毒—效”機(jī)制的研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[32]楊偉鵬，王怡薇，王彥禮，等.吳茱萸汁炮制對(duì)黃連抗炎藥效和苦寒藥性的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（8）：42-44，47.

[33]張玉修.基于古今藥方縱橫的半夏減毒增效配伍規(guī)律研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[34]萬光.薄荷醇經(jīng)皮促透作用及其機(jī)理的多尺度研究[D].北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2016.

[35]王冉，史新元，楊樹芳，等.冰片對(duì)氟尿嘧啶經(jīng)皮促透作用的多尺度研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2017，10（5）：517-522.

[36]丁振浩，戴幸星，史新元，等.常用藥用輔料數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)與構(gòu)建[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011，13（4）：611-615.

[37]張定堃，楊明，林俊芝，等.中藥散劑的制法研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（1）：21-24.

[38]Leane M，Pitt K，Reynolds G，et al.A proposal for a drug product Manufacturing Classification System（MCS）for oral solid dosage forms[J].Pharmaceutical Development and Technology，2015，20（1）：12-21.

[39]安德森.計(jì)算流體力學(xué)基礎(chǔ)及其應(yīng)用[M].北京：機(jī)械工業(yè)出版社，2007：2-3.

[40]楊嘉寧，趙立杰，王優(yōu)杰，等.計(jì)算流體力學(xué)在噴霧干燥中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44（7）：729-733.

[41]G Burdea.Virtual Reality System and Applications[C].Electro′ 93 International Conference，1993.

[42]羅曉燕，謝海春.基于MOOC和VR技術(shù)制藥工程專業(yè)實(shí)習(xí)教學(xué)新模式[J].藥學(xué)教育，2017，33（3）：65-68.

[43]項(xiàng)朝陽，唐潤華，汪小根，等.基于虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)的中藥生產(chǎn)實(shí)訓(xùn)仿真實(shí)現(xiàn)[J].圖學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（1）：145-150.

[44]項(xiàng)朝陽，段丹萍.提取濃縮虛擬車間的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)[J].自動(dòng)化與儀器儀表，2014，33（5）：195-201.

[45]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2011.

[46]Rowe RC，Roberts RJ.Artificial intelligence in pharmaceutical product formulations：knowledge-based and expert systems[J].Pharmaceutical Science Technology Today，1998，1（4）：153-159.

[47]Batrman SD，Jerome V and Mark R.The Development and Validation of a Capsule Formulation Knowledge-Based System[J].Pharmaceutical Technology，1996（20）：174-184.

[48]Rowe RC.Expert systems in solid dosage development[J].Pharmazeutische Industrie，1993（55）：1040.

[49]Lai S，Podczeck F，Newton JM，et al.An expert system to aid the development of capsule formulation[J].Pharmaceutical Technology European，1998，20（8），994-1008.

[50]Rowe RC，Wakerly MG，Roberts RJ，et al.Expert Systems for Parenteral Development[J].Pharmaceutical Science Technology，1995，49（5）：257-261.

[51]Yannis LL.A computer-based expert system designs and analyzes a 2（k-p）fractional factorial design for the formulation optimization of novel multicomponent liposomes[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，1998，17（1）：133-140.

[52]Perez P，Sué-Negre JM，Miarro M，et al.A new expert systems（SeDeM Diagram）for control batch powder formulation and preformulation drug products[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2006，64（3）：351-359.

[53]Aleksander M，Renata J.Unified methodology of neural analysis in decision support systems built for pharmaceutical technology[J].Expert Systems with Applications，2007，32（4）：1124-1131.

[54]張志宏.基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論的難溶性藥物滲透泵處方設(shè)計(jì)專家系統(tǒng)的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學(xué)，2009.

[55]曹韓韓.中藥干法制粒處方與工藝設(shè)計(jì)專家系統(tǒng)研究[D].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[56]Shi Z，Hilden JL.Small-Scale Modeling of Pharmaceutical Powder Compression from Tap Density Testers，to Roller Compactors，and to the Tablet Press Using Big Data[J].Journal of Pharmaceutical Innovation，2017，12（1）：41-48.

[57]張毅，徐冰，孫飛，等.中藥提取物粉末物理指紋譜研究及應(yīng)用[J].中國中藥雜志，2016，41（12）：2221-2227.

[58]Cui XL，Xu B，Zhang Y，et al.Application of quality by design in granulation process for ginkgo leaf tablets（Ⅰ）：Comprehensive characterization of granule properties[J].China Journal of Chinese Materia Medica，2017，42（6）：1037-1042.