中藥質量源于設計方法和應用：智能制造

于佳琦 徐冰 姚璐 戴幸星 史新元 喬延江

摘要 以質量源于設計（Quality by Design，QbD）為基礎的制藥質量體系，逐漸將智能裝備、工業信息化軟件、大數據和云計算等智能化工具納入生產質量管控和知識管理系統。智能制造引領著中藥產業的轉型升級，面對不斷涌現的智能制造新技術和新模式，本文引入智能制造成熟度等級模型，評價分析了當前中藥智能制造主要處于規范級（即數字化和標準化）和集成級階段，未來朝向優化級和引領級發展。提出由連續制造、信息集成、智能模擬和智慧應用組成的中藥智能制造關鍵技術體系。人工智能和先進制造技術的深度融合將催生新一代中藥智能制造模式，實現工藝知識和模型的應用，以及生產過程感知和控制決策的閉環。

關鍵詞 質量源于設計;中藥;智能制造;智能模擬;智能優化

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅶ）：Intelligent Manufacturing

Yu Jiaqi1， Xu Bing1，2，3， Yao Lu4， Dai Xingxing1， 2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Science Research Institute of Beijing Tongrentang Co.， Ltd.， Beijing 100079）

Abstract The quality by design （QbD） based pharmaceutical quality system has gradually incorporated intelligent tools， such as smart equipment， industrial information software， big data and cloud computing， into its production control and knowledge management systems. Intelligent manufacturing has led the change of Chinese medicine industry. In the face of emerging new technologies and intelligent manufacturing tools， this paper introduced the intelligent manufacturing maturity model， evaluated and analyzed the current status of Chinese medicine manufacturing. It was concluded that the Chinese medicine manufacturing was mainly at the stage of digitization， standardization and integration， and would move towards the optimization level and leading level in the future. Four key technologies——continuous manufacturing， information integration， intelligent simulation and intelligent application were proposed for intelligent manufacturing of Chinese medicine. The deep integration of artificial intelligence and advanced manufacturing technologies would spawn a new generation of intelligent manufacturing of Chinese medicine by realizing the application of process knowledge and model， as well as the closed loop of production process perception and control decision.

Key Words Quality by design; Chinese medicine; Intelligent manufacturing; Intelligent simulation; Intelligent optimization

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.008

根據麻省理工科技評論公布的突破技術發展情況，21世紀以來信息技術和生物技術是技術突破的重點領域，但自2012年始，制造技術開始受到重視，信息技術和制造技術不斷突破融合，“智能化”成為近年制造技術發展的重要特征[1]。基于信息物理系統的智能裝備、智能工廠等智能制造正在引領制造方式變革，并出現爆發式增長。《中國制造2025》將“智能化”作為我國制造業未來發展的主題和主線[2]。各企業也逐步加大智能化改造力度，提高產品品質，降低生產成本，并探索與智能化改造相匹配的管理體制和運行機制。

智能制造引領著中藥產業的轉型升級，《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》提出：加快推進智能制造，注重信息化、智能化與工業化的融合[3]。中國醫藥行業“十三五”規劃中提出：提高醫藥工程項目的數字化設計水平，建設全過程質量追溯體系和數字化管理平臺[4]。國家工信部在2015至2017年間，批準了江蘇康緣藥業等六家中藥智能制造試點示范項目，在2016至2017年間重點支持了北京同仁堂等10余家中藥企業開展智能制造新模式應用項目。

面對不斷涌現的智能制造新技術和新模式，本文將總結ICH Q8至Q12質量系列指南的演變，分析信息技術對ICH制藥質量體系的影響。通過對比分別由德國與我國提出的智能制造成熟度模型，評價了當前中藥智能制造所處階段和未來趨勢。提出由連續制造、信息集成、智能模擬和智慧應用組成的中藥智能制造關鍵技術體系，以期為中藥智能制造發展提供參考。

1 分類綜述

1.1 藥品質量源于設計與智能制造 目前美歐日等國執行的動態藥品生產管理規范（Current Good Manufacture Practices，cGMP）要求在藥品生產與運輸的全部過程都必須進行實時驗證，是一種保障藥品質量的全面質量管理制度。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在2004年頒布了過程分析技術（PAT）工業指南，促成了以技術為依據的法規環境，鼓勵企業采用科學方法和工程原理來理解制藥過程，為質量標準的建立提供科學依據[5]。之后，ICH出臺了Q系列指南文件，用來指導藥物開發和生產過程的質量管理。其中Q8（2005年）[6]、Q9（2005年）[7]、Q10（2008年）和Q12（2014年）分別對應藥物開發、質量風險管理、制藥質量體系和生命管理周期。2015年，FDA推出新興技術工業指南，鼓勵藥品采用連續制造和3D打印等創新技術提升藥品生產效率和產品質量[8]，如圖1所示。ICH Q8引入質量源于設計（QbD）原則，并將制藥QbD定義為：一種用于藥品開發和生產的系統方法，該方法以預先定義的目標為起始，采用科學原則和質量風險管理，強調對生產過程的理解。ICH Q9則提供了關于質量風險管理的原則和工具，對藥物的開發和生產提供相關科學知識。在ICH Q10中，提出制藥質量體系，通過對質量體系要素和管理職責的描述，鼓勵在藥品每個生命周期階段使用科學和基于風險的方法。為了持續改進整個產品生命周期，提高產品質量并理解過程知識，ICH Q12引入生命管理周期理念，旨在對藥品生命周期進行更有效的管理和預測，鼓勵在生命周期中采用創新方法來提高工藝穩健性和產品質量一致性[9]，目前ICH Q12仍在制定過程中。ICH藥品質量系列指南以質量源于設計理念為基礎，蘊含了朱蘭博士的QbD“質量三步曲（Quality Trilogy）”思想，即質量設計、質量控制和質量改進，正逐漸融入藥品設計、開發、生產和管理的全生命周期和全過程。

圖1 ICH質量系列指南的演變

智能制造是將制造技術、信息技術、智能科學技術、系統工程技術及產品有關專業技術等融合運用于產品制造全系統及全生命周期活動，對制造全系統、全產業鏈活動中的人、機、物、環境、信息進行智能化感知、互聯、協同和智能處理，使制造企業的人/組織、經營管理、設備與技術及信息、物流、資金流、知識流、服務流集成優化，進而改善產品及其開發時間、質量、成本、服務、環境清潔和知識含量，以實現企業市場競爭能力提高的制造新模式、新技術、新手段和新生態。智能制造的關鍵技術包括物聯網[10]、物理信息融合系統[11]、云計算[12]、大數據分析[13]以及信息及通信技術[14]等。

為應用最新技術實現藥品生產效率和產品質量的提升，Herwig等提出基于ICH制藥質量體系的“全局生產控制策略（Holistic Production Control Strategy，HPCS）”如圖2所示。

全局生產控制策略不僅與ICH中的理念相互關聯[15]，而且加入新的理念來應對智能制造的新挑戰，當今以控制策略為背景的制藥發展已經轉向基于技術和管理的生產控制策略，通過多學科、多方法交叉使用，整體過程與平臺的理解，數據整合與規劃，產品實時放行監測與連續追溯，同時將智能制造先進技術例如連續制造與各類過程分析技術應用于全局生產控制策略中，從而提高藥品質量。在工業4.0的背景下[16]，制藥產業將演變為制藥4.0，全局生產控制策略發揮其作用，實施并應用智能制造先進技術與方法來提高藥品質量是制藥4.0的目標。

1.2 智能制造成熟度評價模型

智能制造正在引領制造方式的變革，德國工業4.0與中國制造2025都為制造業指明了方向，而智能制造成熟度評價模型更準確的定位了當今制造業所處階段。

圖2 從ICH Q10到制藥工業4.0

1.2.1 工業4.0成熟度指數 2016年4月，德國國家科學與工程院發布《工業4.0成熟度指數》，包括一個含有6個階段的成熟度模型[17]。1）計算機化：在這個階段，不同的信息技術在公司內部被獨立的使用，主要用于有效的執行重復性任務，例如使用電腦數字控制使銑床精確地加工零件;2）連接化：信息技術的獨立使用演變為組件的連接，例如物聯網的關鍵技術要求即是組件可以直接連接而不需要網絡地址轉換，產生數據后可以推送到頂層生產，完成相應的執行步驟;3）可見性：傳感器的使用可以使流程從頭到尾被捕獲且實時追溯記錄，保持最新的工廠數據模型，例如通過傳感器實時監控由特定原因引起的交易變更，以便進行生產計劃的調整，現有數據源與車間傳感器的組合;4）透明度：即通過應用工程知識來分析解釋數字之間的相互作用，在這一階段，大數據應用程序將與其他應用程序例如制造執行系統等并行合作，對設備進行狀態監測;5）預測能力：即可通過數據評估事件的可能性，預測未來的發展，例如企業可以標記經常發生的后勤問題，在他們發生之前及時采取適當措施，減少意外時間的數量;6）自適應階段，預測能力是自適應階段的基本要求，例如在無人幫助的情況下，利用網絡技術系統快速適應不斷變化的環境，利用數據做出決定在盡可能短的時間內獲得最佳結果。

1.2.2 智能制造能力成熟度等級模型 2016年9月，中國電子技術標準化研究院發布《智能制造能力成熟度模型白皮書》，提出中國智能制造能力成熟度模型[18]。模型中對智能制造能力成熟度模型共分為5個等級，如圖3所示。1）已規劃級：企業開始對智能制造進行規劃，部分核心業務有信息化基礎;2）規范級：核心業務重要環節實現了標準化和數字化，單一業務內部開始實現數據共享，企業開始邁進智能制造的門檻;3）集成級：核心業務間實現了集成，數據在工廠范圍內實現了共享，企業已完成了智能化提升的基本準備工作;4）優化級：企業內生產系統、管理系統以及其他支撐系統完成全面集成，實現工廠級的數字建模，能夠對數據進行深層次挖掘，實現了對知識、模型等的應用，并能反饋優化核心業務流程，體現了人工智能;5）引領級：是智能制造能力的最高程度，在該級別下，數據的分析使用已貫穿企業的各方面，設備之間實現反饋和優化，實現了預測、自適應，通過與產業鏈上下游的橫向集成，帶動產業模式的創新。

圖3 成熟度等級模型圖

1.2.3 中藥智能制造現狀與趨勢 工業4.0與中國制造2025成熟度模型的評價方法，用于指導企業在生產轉型期每個階段的任務，根據自己的實際情況決定所處階段是否為成本與利益的最佳平衡，從而確定生產目標，為今后發展指明方向。我國中藥制造業已經進入智能化的時代，部分標桿性企業已經使用智能制造先進技術，進行信息集成、數據共享、搭建數字化工廠系統模型、建立企業核心數據庫，實現了生產設備的實時監測與控制，達到全程追溯的狀態。但是我國中藥制造業整體上還存在大而不強的問題，大部分企業還處于智能制造的基礎階段，基于大數據的到來以及ICH Q12中生命管理周期的理念，將引發中藥制造業的不斷改進與升級，工藝能力的不斷提升，智能設計、智能模擬、智能優化、智慧應用都將應用于中藥制造業中。

1.3 中藥智能制造關鍵技術

中藥智能制造應以中藥智造母工廠建設為載體，以生產工藝大數據為抓手，發揮資源稟賦優勢，通過智能制造與大規模批次生產有效結合，開發工藝技術智能，形成獨特的智能制造能力，提高理解中藥制劑復雜工藝系統以及在性能邊界之內進行操作的知識和技能，在速度快、精度高等觸覺受限的參數空間實現智能工藝管控，獲得生產效率和產品質量的提升。

中藥智能制造關鍵技術包括連續制造、信息集成、智能模擬和智慧應用4個方面，如圖4所示。連續制造[19]作為一種新的制造模式，具有成本低，周期短等優勢，基于系統方法和模型建立，連續制造對過程更多的采用高強度在線監測與實時整體控制，提高產品一致性和工藝可放大性。信息集成[20]指應用先進的智能傳感器，將中藥生產過程分散的數據和關鍵制造資源有機集成，構建工業大數據平臺，將中藥制造過程透明化，隨時感知生產過程的動態變化。智能模擬指借助信息學、人工智能和化學計量學的手段及策略，深入探討多尺度、多維度數據之間的聯系，挖掘隱藏在數據背后的工藝特征和模式，分析工藝參數與質量參數之間的關系，將生產過程中的復雜信息知識化。智慧應用指以算法庫、模型庫和工藝知識庫為支撐，開展面向中藥生產線的智能設計、智能分析、智能控制和智能優化服務。

圖4 中藥智能制造技術與方向

1.3.1 連續制造 目前，化學藥物[21]和生物藥品[22]已經逐漸過渡到連續制造的全工藝生產水平中，我國的中藥制造業也在不斷改善制造模式。連續制造[23]作為一種新的生產制造方式，克服了間歇式生產方式耗時長、成本高、檢測速度慢等缺點。連續制造可以分為單元型連續生產和全程型連續生產，其中固體制劑連續生產過程中的連續喂料、連續混合、連續制粒均屬于單元型連續生產。連續制造過程技術將更多的采用在線監測與控制裝備，例如近紅外光譜與拉曼光譜等技術，提高過程的透明性。在連續制造的生產過程中利用具有感知、分析、推理、決策、控制功能的制造裝備，將先進制造技術與智能信息進行集成和深度融合，及時發現藥品質量波動，保障藥品質量可控，并促進對生產的科學的理解過程。連續制造中智能裝備的發展，可以實現生產過程的自動化、智能化、精密化、帶動連續制造技術水平的提升。

1.3.2 信息集成 將傳感器、嵌入式終端系統、智能控制系統、通信設施通過CPS形成一個智能網絡，通過這個智能網絡，使人與人，人與機器，機器與機器、以及服務與服務之間，能夠形成一個互聯，從而實現橫向、縱向和端到端的高度集成[24]。中藥制藥過程中通過對制造執行系統[25]（Manufacturing Execution System，MES）、集散控制系統[26]（Distributed Control System，DCS）以及工業大數據的實施和研究，為實現中藥制藥全過程的優化控制提供了保障。如北京同仁堂的先進中藥粉碎前處理生產系統，將傳統的模式改變為全封閉、自動化、無塵化的智能控制系統，充分利用物料重力、工藝特點、設備特點等進行了系統的優化升級，利用MES管理系統進行遠程監控，隨時監測生產情況和數據，可多臺設備集中控制和調整工藝參數，達到最佳狀態。從中藥的粉碎、混合到計量分裝系統，都采用了信息集成的智能化生產，節約了人員、場地、成本、能耗，提高了物料的收率，體現了數字化、集成化、智能化。將信息集成的理念應用于中藥制造業中，真正實現了智能制造、綠色制造。

1.3.3 智能模擬 隨著仿真技術的發展，在智能感知的背景下，人類利用智能模擬可以進行分析、類比和聯想等，建立新的智能化技術，能夠更全面的進行學習和理解[27]。中藥智能模擬旨在綜合利用各種信息采集技術[28]、圖像處理技術[29]、建模與仿真技術[30]、虛擬現實技術[31]、研究中藥質量形成過程的方法，建立中藥內部組織結構與外部形態特征的表達方法、中藥多維指紋圖譜的可視化方法，中藥生產過程的設計、分析、控制與優化方法。在此基礎上，構建中藥數字化資源共享平臺。本課題組通過建立算法庫、模型庫與知識庫，達到中藥制造的智能設計、智能分析、智能控制與智能優化。例如模型庫的廣泛應用，徐冰[32]等人對基于遺傳算法的多目標最小二乘支持向量機在近紅外多組分定量分析中的應用進行了研究;吳志生[33]等人利用偏最小二乘法對參數的選擇進行了優化，同時也對NIR定量模型的評價參數進行了一系列的進展研究[34];張毅[35]等提出的中藥物理指紋圖譜，并對其進行研究及應用等。通過整合數據，提取有用信息，建立模型，發現和沉淀生產知識，最終提高藥品的生產過程質量，對工藝過程以及中藥本身的性質都有了更深入的理解。

1.4 智慧應用 徐冰[36]對中藥生產過程全程優化理論以及中藥生產過程質量傳遞規律進行了研究，提出中藥QbD“四全模式”，即“全局設計、全息設計、全程優化以及全面控制”。全局設計關注整個系統，從而形成完整的貫穿于中藥整個產品生命周期的解決方案;全息分析重在數據與信息的分解與整合能力，將產生的新知識應用于數字化制藥設備中;全面控制集中對人員、設備、藥材、環境，以及源頭到產品，批內到批間的全面控制，保證質量問題;全程優化突破個體單元的界限，從整體的角度理解工藝參數，建立質量傳遞模型，確保質量的穩定。基于對“四全模式”的理解以及智能制造的背景下，將中藥智慧制造分為以下四元互聯體系“智能設計—智能感知—智能控制—智能優化”。智能設計為在中醫藥理論、系統科學、工程指導以及QbD的理念下，隨著數據科學與人工智能的發展，各類系統方法將提高中藥設計的效率，促進中藥的智能化生產;智能感知將利用智能傳感器例如過程分析技術工具等多功能集成的一系列在線分析技術，形成工業大數據平臺，對數據進行實時監測，使中藥制造過程透明化;智能控制是基于模型對過程機理的理解，探究質量傳遞規律，對中藥全程進行控制，保證藥品質量的一致性以及工藝系統的可靠性;智能優化基于ICH Q12的生命管理周期的理念下，突破個體局限性，對多重目標進行整合優化，對工藝能力進行提升，使產品質量得到持續改進。

圖5 中藥智慧制造

2 討論

在智能制造進入中藥制造領域時，主導我國中藥產業創新升級的是工藝的提升和過程質量控制技術。要通過制藥中智能制造技術的融合與創新，提升中藥產業的整體質量，以智能制造為核心的中藥智能制造技術才能在中藥制藥中真正起作用。因此，在中藥制造向中藥智造轉向發展中，不僅需要智能制造思維，而且需要結合現代信息生產技術。不僅需要實現中藥制藥工藝能力與藥品質量的控制，而且達到智能管理化的要求，實現優質、綠色、高效制藥，走向中藥智造的道路。

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