IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病一例并文獻復習

李艷華 馮敏 羅福漳

【摘要】目的提高臨床醫師對IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病的認識水平。方法 收集一例IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病患者的病例資料，并以“IgG4”“間質性腎炎”“IgA腎病”為檢索詞，在PubMed、萬方數據知識服務平臺、中國學術文獻網絡出版總庫、維普中文科技期刊數據庫中檢索，綜合國內外報道的相關資料對該病進行文獻復習。結果患者男，62歲，夜尿增多4年，排泡沫尿5個月，外周血IgG水平升高、IgG4水平升高、血清肌酐升高，經腎臟病理活組織檢查確診IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病，予糖皮質激素聯合環磷酰胺治療后病情好轉。檢索文獻后共收集病例1例，為64歲男性，以急性腎衰竭入院，影像學檢查發現腹膜后纖維化，腎臟病理提示IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病，經糖皮質激素治療后好轉，國外并無類似報道。結論積極治療IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病患者，可延緩病情進展。

【關鍵詞】免疫球蛋白G4；間質性腎炎；IgA腎病

【Abstract】ObjectiveTo enhance the understanding of immunoglobulin G4（IgG4）-related tubulointerstitial nephritis complicated with IgA nephropathy. MethodsClinical data of one case of IgG4-relatedtubulointerstitial nephritis complicated with IgA nephropathy were collected. Literature review was conducted through PubMed， Wanfang data， CNKI and Chongqing VIP using the key words of IgG4， tubulointerstitial nephritis and IgA nephropathy. ResultsThe male patient was 62 years old. He presented with increased urine during night for 4 years and urine foam for 5 months. He also had increased levels of IgG， IgG4 in the peripheral blood and elevated serum levels of creatinine. He was diagnosed with IgG4-related tubulointerstitial nephritis complicated with IgA nephropathy through renal biopsy. Relevant symptoms were mitigated after combined treatment of glucocorticoids and immune suppressor. Only one similar case was reported in China. A 64-year old man was admitted due to acute renal failure. Imaging finding revealed retroperitoneal fibrosis， whereas renal biopsy prompted the diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis complicated with IgA nephropathy. Relevant symptoms were alleviated after glucocorticoids therapy. No similar case was reported abroad. ConclusionActive and effective therapy should be delivered to prevent the progression of IgG4-related tubulointerstitial nephritis complicated with IgA nephropathy.

【Key words】IgG4；Tubulointerstitial nephritis； IgA nephropathy

IgG4相關腎病（IgG4-RKD），是一種自身免疫介導的炎性纖維化疾病，主要表現為腎小管間質性腎炎（TIN），腎小管間質炎癥細胞浸潤、萎縮、纖維化。IgG4-RKD極少出現腎實質受累，通過檢索國內外文獻僅見IgG4-RKD合并IgA腎病、膜性腎病等的個案報道，而有關IgG4-RKD與腎小球疾病之間的相互關系尚無定論。為此，本文報道一例IgG4相關TIN合并IgA腎病患者，并復習相關文獻，以提高臨床醫師對該類疾病的認識水平。

對象與方法

一、1例IgG4相關腎小管間質性腎炎合并IgA腎病患者的臨床資料收集

選擇2017年3月于中山大學孫逸仙紀念醫院就診、經病理活組織檢查（活檢）確診為IgG4相關TIN合并IgA腎病的1例患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療及隨訪等資料。

二、文獻檢索

以“IgG4”“間質性腎炎”“IgA腎病”或“IgG4”“tubulointerstitial nephritis”“IgAN”為檢索詞，在PubMed、萬方數據知識服務平臺、中國學術文獻網絡出版總庫、維普中文科技期刊數據庫中檢索截止至2017年11月收錄的IgG4相關TIN合并IgA腎病患者相關臨床資料，并進行總結。

結果

一、1例IgG4相關TIN合并IgA腎病患者的臨床資料

1.病史和體格檢查

患者男，62歲。因夜尿增多4年，排泡沫尿5個月于2017年3月8日在中山大學孫逸仙紀念醫院風濕免疫科住院。患者于4年前無明顯誘因出現夜尿增多，每晚3～5次，當時外院檢查示血清肌酐約150 μmol/L，未予注意。入院前5個月患者開始排泡沫樣尿，無肉眼血尿，無尿量減少，無顏面浮腫、腹脹、氣促，無關節痛、皮疹、口腔潰瘍，無脫發、光過敏、口干、眼干，無雷諾現象或肢體麻木，無消瘦，外院復查血清肌酐176 μmol/L，遂入院進一步診治。既往有痛風病史10余年，規律口服別嘌醇 0.1 g，每日2次治療。

入院體格檢查：體溫36.7℃，脈搏86次/分，呼吸18次/分，血壓126/79 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清晰，中度貧血貌。全身皮膚無黃染、紫紺或皮疹，口腔內無潰瘍，咽無充血，雙側扁桃體無腫大。心、肺、腹部體格檢查無異常。全身關節無腫脹、壓痛，雙下肢無水腫。

2.實驗室及輔助檢查

血常規：血紅蛋白77 g/L，紅細胞3.12×1012/L，白細胞4.09×109/L，血小板237×109/L。ESR 140 mm/h，CRP 47.1 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 435 mg/L。血尿素氮10.7 mmol/L，血清肌酐187 μmol/L，胱抑素C 1.86 mg/L，白蛋白25.5 g/L，球蛋白59.3 g/L。乙型病毒性肝炎及肝炎系列標志物、抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗可溶性抗原（ENA）抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、FT3、FT4、TSH均無異常。IgA 4.81 g/L、IgG 39.70 g/L、IgG4 10.60 g/L、輕鏈κ 9.18 g/L、輕鏈λ 5.08 g/L；免疫固定電泳：多克隆性高丙種球蛋白血癥。骨髓細胞形態學檢查：考慮非單純性缺鐵性貧血。骨髓活檢病理：造血細胞增生活躍，造血細胞與脂肪比約6∶4，三系細胞可見，各階段細胞可見，粒紅比大致正常，粒系以成熟階段為主，可見巨核細胞，未見腫瘤。尿常規：尿蛋白（+），紅細胞20～30個/高倍視野，異型比例60%；尿蛋白定量0.162～0.168 g/24 h。頭顱、雙側肩胛骨、骨盆、胸部平片及頭顱CT增強掃描示相應部位骨質未見破壞；全身骨顯像未見明顯異常；腹部及泌尿系統彩色多普勒超聲（彩超）示雙腎大小正常，呈彌漫性損害改變，雙腎動脈未見異常。

送檢腎穿刺組織常規行蘇木素-伊紅（HE）、過碘酸-雪夫（PAS）、Masson染色，包括腎皮質及髓質，可見21個腎小球，其中12個腎小球呈球性硬化；其余腎小球系膜細胞和基質輕度增生，無明顯內皮細胞增生，系膜區嗜復紅蛋白沉積，毛細血管襻開放，基底膜無明顯增厚，未見釘突樣結構，未見系膜插入及雙軌形成，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，少數腎小球球囊周圍纖維化，其內毛細血管襻缺血、皺縮。腎小管上皮細胞顆粒變性，可見少量蛋白管型，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約50%），腎間質大量以成熟漿細胞為主的炎癥細胞浸潤，纖維化不明顯，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。石蠟免疫熒光：IgG（-）、IgM（-）、IgA（++）、C3（+）、C1q（-）。免疫熒光：κ（±）、λ（±），AA（-），IgG1（-），IgG2（-），IgG3（-）；IgG4陽性漿細胞數>10個/高倍視野。特殊染色：剛果紅（-），氧化剛果紅（-）。病理診斷：符合IgG4相關性慢性TIN；IgA腎病（圖1）。

3. 診治過程

考慮為IgG4相關TIN合并IgA腎病，予甲潑尼龍40 mg/d抗炎、口服環磷酰胺50 mg/d抑制免疫，并予抑酸護胃、預防骨質疏松、補充造血原料等治療，患者癥狀減輕，2周后帶藥出院。門診糖皮質激素逐漸減量。治療后2個月，患者未再排泡沫樣尿，仍有夜尿，復查：血紅蛋白119g/L，ESR 111 mm/h，血清肌酐167 μmol/L，血尿素氮9.7 mmol/L，IgG4 6.7g/L；尿蛋白（±）。治療后4個月復查：血紅蛋白116 g/L，ESR 67 mm/h，血清肌酐153 μmol/L，血尿素氮8.9 mmol/L，IgG4 4.2 g/L；尿蛋白（±）。

二、IgG4相關TIN合并IgA腎病相關的文獻檢索結果

檢索國內外文獻，截至2017年11月本例IgG4相關TIN合并IgA腎病患者為國內外報道的第2例。在近15年（2003～2017年）公開發表的相關文獻中，國外并未有相關報道，而我國李聚敏等[1]于2014年報道一例腹膜后纖維化合并IgG4相關間質性腎炎及IgA腎病的患者，為64歲男性，以急性腎衰竭入院，血清肌酐727 μmol/L，IgG 30.7 g/L，并未提及外周血IgG4水平，影像學檢查提示腹膜后纖維化，腎穿刺病理活檢診斷為IgG4相關TIN及IgA腎病，經糖皮質激素治療后好轉，該例患者的腎衰竭為腎性因素與腎后性因素參與。

討論

IgG4相關性疾病是一種自身免疫介導的炎癥性纖維化疾病，最早于2001年由Hamano等在自身免疫性胰腺炎中報道。IgG4相關性疾病的臨床特點是受累器官或組織由于炎癥發生彌漫性或局灶性腫大，可伴有血清IgG4水平升高[2-3]。IgG4相關TIN主要表現為TIN，也可出現腎小球、腎盂、輸尿管受累，累及腎小球時主要表現為以IgG4沉積為主的膜性腎病[4]。IgG4-RKD患者的平均發病年齡為65歲，男性多見，可以出現尿液、腎功能檢查異常，血IgG4水平升高（≥1 350 mg/L），可伴有高IgG血癥、低補體血癥、高IgE血癥，影像學可發現彌漫性腎臟腫大、腎實質多發或單發性占位、腎盂肥厚等，腎臟病理可見明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤，IgG4∶IgG陽性細胞≥40%或IgG4陽性漿細胞數多于10個/高倍視野，浸潤炎癥細胞周圍可見特征性的纖維化改變[5]。絕大部分患者同時伴有其他器官受累，如唾液腺、淋巴結、胰腺。目前IgG4-RKD的發病機制尚不清楚，已有研究結果表明其可能與自身免疫功能紊亂及過敏有關[4]。IgG4相關TIN區別于其他TIN的突出改變是早期即可出現明顯纖維化[6]。

IgA腎病是指IgA或以IgA為主的Ig彌漫沉積于腎小球系膜區及毛細血管襻引起一系列臨床癥狀及病理改變，是我國最常見的一種慢性腎小球腎炎，約占原發性腎小球腎炎的30%～45%[7-8]。IgA腎病主要累及腎小球，腎間質病變包括間質纖維化、腎小管萎縮、炎性細胞浸潤等。其臨床表現多種多樣，可以從無癥狀尿檢異常至反復發作性肉眼血尿，甚至急性腎衰竭。

IgG4相關TIN在光鏡下可見小管間質炎癥、炎癥細胞浸潤、腎小管萎縮、不伴或僅伴有輕度腎小球系膜基質增厚或細胞增生，對于腎衰竭可見球性硬化，有少數報道見IgG4相關TIN合并IgA腎病，目前有關IgG4相關TIN與腎小球病變之間的相互關系尚無定論，有待進一步研究。本例患者腎臟病理活檢提示腎間質大量炎癥細胞浸潤，且IgG4陽性漿細胞數多于10個/高倍視野，符合IgG4相關TIN，而腎小球硬化比例超過50%，免疫熒光提示IgA（++），且腎小球并未發現IgG4陽性漿細胞，故考慮腎小球病變為IgA腎病，而非IgG4-RKD的腎小球受累表現，診斷為IgG4相關TIN合并IgA腎病。

除上述表現外，IgG4-RKD患者外周血球蛋白明顯升高、游離輕鏈升高，需鑒別多發性骨髓瘤所致腎損害、系統性輕鏈（AL）型淀粉樣變性。

多發性骨髓瘤可引起腎損害，其發生率20%～50%，主要由單克隆輕鏈在腎小球基底膜和（或）腎小管上的毒性作用引起，當過量輕鏈與尿調解蛋白在遠端腎單位形成聚合物和管型，導致腎小管梗阻并伴隨炎癥發生[9]。典型多發性骨髓瘤表現為單克隆性高丙種球蛋白血癥，外周血球蛋白水平、骨髓細胞形態學檢查、免疫固定電泳、扁骨影像學檢查均有助發現該疾病。本例患者雖存在高球蛋白血癥，但其免疫固定電泳表現為多克隆性高丙種球蛋白血癥，骨髓活檢未發現漿細胞比例增多，骨掃描及X線、CT掃描未發現溶骨性病變，故多發性骨髓瘤不成立。患者腎臟病理免疫熒光檢查雖發現輕鏈κ及輕鏈λ可疑陽性，伴腎小管中少量蛋白管型，但并未發現明顯腎小管梗阻表現，故不考慮輕鏈導致腎損傷。

AL型淀粉樣變性是由單克隆Ig輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，造成結構破壞、器官功能障礙并進行性發展的疾病，主要與克隆性漿細胞異常增殖有關。組織學上可表現為剛果紅染色陽性，高錳酸鉀預處理后仍為陽性，游離輕鏈κ、λ抗體免疫組織化學或免疫熒光檢查結果為單一輕鏈陽性，電鏡下可見細纖維狀結構，無分支，僵硬，排列紊亂[10]。本例患者腎臟病理雖發現輕鏈κ及輕鏈λ均可疑陽性，但其剛果紅染色及氧化剛果紅染色均為陰性，可予排除。

國內一項對106例伴有慢性腎功能不全的IgA腎病患者進行腎活檢的研究發現，腎小管萎縮是腎功能損害的危險因素，腎小管間質病變在IgA腎病患者疾病進程中起重要作用[11]。另一項對148例IgA腎病患者的研究指出，伴活動性小管間質病變的IgA腎病患者的臨床表現較一般IgA腎病患者更嚴重[8]。臨床應對該類IgA腎病患者及時采取針對炎癥細胞浸潤的治療措施，有可能延緩IgA腎病患者慢性腎功能不全的進展[11]。本例患者腎小管呈多灶狀及片狀萎縮，萎縮面積達50%，且間質可見大量炎癥細胞浸潤，提示腎損害嚴重。若不及時積極干預，則很可能出現腎功能急劇惡化，甚至出現尿毒癥。

由于IgA腎病存在較多的臨床表現和病理改變，導致臨床長期以來無特異性治療方案，KDIGO指南指出，系膜增生性及微小病變型多對糖皮質激素敏感，臨床上確診后應給予足量糖皮質激素治療，減少復發[12]。對于經過3～6個月ACEI或ARB支持治療后，尿蛋白≥1 g/24 h且腎小球濾過率≥50 ml/min者，或臨床上呈腎病綜合征同時病理表現為微小病變的IgA腎病，或新月體性IgA腎病或伴有腎功能快速下降者，可考慮糖皮質激素治療[12]。本例患者尿蛋白<1 g/24 h，且腎小球半數以上硬化，系膜細胞僅輕度增生，無新月體表現，亦無腎功能快速下降過程，故若單純從IgA腎病角度考慮，并無應用糖皮質激素指征，但患者腎間質有大量炎癥細胞浸潤，且IgG4陽性漿細胞數>10個/高倍視野，提示存在間質性炎癥。根據2014年IgG4相關性疾病國際研討會提出關于IgG4相關性疾病的診治建議，對于有癥狀的、活動性的IgG4相關性疾病患者首選糖皮質激素進行誘導緩解，部分患者需聯合使用免疫抑制劑[3，13]。本例患者存在明顯間質性炎癥，故給予足量糖皮質激素聯合環磷酰胺方案治療。鑒于目前應用于IgG4相關性疾病的免疫抑制劑療效均未經前瞻性研究證實，支持其治療有效性的研究數據較少[2-3]。本例患者經糖皮質激素聯合環磷酰胺治療4個月后，血清肌酐水平未見太大變化，但IgG4水平、IgG水平、貧血及炎癥指標均得到較大改善，其長期的療效以及安全性評價有待進一步隨訪。

參考文獻

[1]李聚敏， 周煥芝， 鄒萬忠， 黃巍，王昱景，張五星，張智敏，周偉，趙學偉. IgA腎病伴IgG4相關性間質性腎炎1例報道. 解放軍醫學雜志，2017， 39（ 7）： 590- 592.

[2]Khosroshahi A， Wallace ZS， Crowe JL， Akamizu T， Azumi A， Carruthers MN， Chari ST， Della-Torre E， Frulloni L， Goto H， Hart PA， Kamisawa T， Kawa S， Kawano M， Kim MH， Kodama Y， Kubota K， Lerch MM， Lhr M， Masaki Y， Matsui S， Mimori T， Nakamura S， Nakazawa T， Ohara H， Okazaki K， Ryu JH， Saeki T， Schleinitz N， Shimatsu A， Shimosegawa T， Takahashi H， Takahira M， Tanaka A， Topazian M， Umehara H， Webster GJ， Witzig TE， Yamamoto M， Zhang W， Chiba T， Stone JH； Second International Symposium on IgG4-Related Disease. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol，2015，67（7）：1688-1699.

[3]季蘭嵐， 張卓莉. IgG4相關疾病診斷及治療的國際專家共識. 中華風濕病學雜志，2016， 20（8）： 576.

[4]孫晶娣， 李文歌， 趙久陽. IgG4相關腎病的診斷與治療. 中華腎病研究電子雜志， 2013， 2（1）： 28-33.

[5]Pradhan D， Pattnaik N， Silowash R， Mohanty SK.IgG4-related kidney disease——a review. Pathol Res Pract，2015，211（10）：707-711.

[6]鄭可， 李雪梅， 蔡建芳， 文煜冰. IgG4相關性疾病泌尿系統損害分析. 中華腎臟病雜志， 2012， 28（12）： 937-942.

[7]Cai GY， Chen XM.Immunoglobulin A nephropathy in China： progress and challenges.Am J Nephrol，2009，30（3）：268-273.

[8]龔建光， 金娟， 趙黎， 李一喬，鄒文利，李一文，何強. 伴活動性小管間質病變的IgA腎病的臨床及病理分析. 中華腎臟病雜志，2016， 32（10）： 728-733.

[9]Dimopoulos MA， Sonneveld P， Leung N， Merlini G， Ludwig H， Kastritis E， Goldschmidt H， Joshua D， Orlowski RZ， Powles R， Vesole DH， Garderet L， Einsele H， Palumbo A， Cavo M， Richardson PG， Moreau P， San Miguel J， Rajkumar SV， Durie BG， Terpos E.International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment.J Clin Oncol，2016，34（13）：1544-1557.

[10]國家腎臟疾病臨床醫學研究中心中國系統性淀粉樣變性協作組. 系統性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南. 中華醫學雜志， 2016， 96（44）： 3540-3548.

[11]陳香美， 王涌， 湯力， 劉述文，吳杰. 106例伴有慢性腎功能不全的IgA腎病患者腎活檢的臨床價值. 中華腎臟病雜志， 2003， 19（1）： 15-19.

[12]陳玲， 吳小燕. IgA腎病臨床診治指南（解讀）. 臨床內科雜志， 2015， 32（5）： 358- 360.

[13]楊彩紅， 李雪， 吳恒蓮， 楊岫巖. 腎上腺皮質激素助減劑治療IgG4相關性疾病一例. 新醫學， 2014， 45（9）： 632- 635.