靜寧顆粒聯合腦電生物反饋治療注意力缺陷多動障礙患兒的臨床效果

丁一蕓 王雅璇 周義山 王俊宏

摘要 目的：觀察并對比中藥及中藥聯合腦電生物反饋治療注意力缺陷多動障礙患兒的臨床療效。方法：選取2015年7月至2017年3月在北京中醫藥大學東直門醫院兒科就診的注意力缺陷多動障礙（ADHD）患兒50例，隨機分為中藥組和中藥+生物反饋組，每組各25例，最終完成臨床觀察37例。治療前后進行數字劃消、SNAP-IV量表評分、腦電生理檢測以及多動指數測試。結果：治療后，2組在SNAP-IV量表評分、數字劃消測試、腦電波頻率變化方面均有改善（P<0.05）;多動指數無明顯改善。結論：中藥+腦電生物反饋、中藥治療2種方案對ADHD治療均是有效的，其中綜合療法在疾病總體癥狀較中藥單一療效更佳。

關鍵詞 注意力缺陷多動障礙;靜寧顆粒;興奮劑;腦電生物反饋;療效機制;認知功能;大腦功能;綜合療法

Clinical Study on Jingning Granules Combined with EEG Biofeedback in the Treatment

of Attention Deficit Hyperactivity Disorder

Ding Yiyun1， Wang Yaxuan2， Zhou Yishan1， Wang Junhong1

（1 Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2 Beijing First Hospital

of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing 100034， China）

Abstract Objective：To observe and compare clinical efficacy of Chinese herbal medicine combined with EEG biofeedback in the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder （ADHD）， and to evaluate its efficacy objectively and explore its mechanism. Methods：A total of 50 cases of ADHD children were collected in July 2015 to March 2017 in Dongzhimen hospital of Beijing university of Chinese medicine. Cases were randomly divided into Chinese herbal medicine group and Chinese herbal medicine+EEG biofeedback groups， with 25 cases in each group. Finally， a total of 37 cases were observed clinically. The outcome was evaluated with Number Cancellation Test， Snap-IV scale score Test， Brain Electrophysiological Test and Conners Index of Hyperactivity Test before and after treatment. Results：After treatment， both groups improved in the Snap-IV scale score Test， the Number Cancellation Test and the frequency variation of the brainwave （P<0.05）. The hyperactivity index did not improve significantly. Conclusion：Both groups are effective for ADHD treatment， and the comprehensive treatment is better in the overall symptoms than Chinese herbal medicine.

Key Words Attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）; JingNing Granules; EEG biofeedback; Therapeutic mechanism， Cognitive function， Cerebral function， Combining therapy

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.023

注意力缺陷多動障礙（Attention-deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是一種兒童高發的神經發育障礙性疾病，其特征是與年齡不符的注意力不集中、過度活躍以及情緒沖動。神經認知功能受損被認為是該病的核心功能障礙[1]。主要反映在各種神經認知功能的缺陷中，包括注意力、抑制和工作記憶等方面[2]。神經興奮劑是目前普遍用于治療該病的藥物，可減少患兒的行為癥狀，同時改善其認知功能[3]。然而，興奮劑的應用也存在藥物的不良反應，包括睡眠問題、食欲下降、頭痛等。此外，對于興奮性藥物的長期療效也始終存疑。中醫辨證治療該病，以中藥治法豐富、療效確實、不良反應小的優勢在ADHD的治療上受到越來越多家長及患兒的支持。此外，腦電生物反饋是目前國內外推薦的治療兒童ADHD的非藥物治療方法，研究證實該療法可以改善其注意力、沖動性、反應速度及穩定性，改善大腦功能[4]。為探討中醫藥治療ADHD的療效并為非藥物治療提供臨床依據，本研究采用隨機對照方法，通過比較中藥治療ADHD與中藥聯合腦電生物反饋治療，對其療效進行評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》（第四版）中ADHD診斷標準的門診患兒50例，采用隨機數字表將50例患兒隨機分為中藥組和中藥+生物反饋組，每組各25例。試驗過程中，由于脫落13例，故最后完成臨床觀察37例。其中男32例，女5例，男女比例6.4∶1。發病年齡為6～14歲，平均發病年齡（10.30±2.33）歲，6～7歲1例（0.03%），7～13歲31例（83%），13～14歲5例（14%）。其中以學齡期7～13歲發病率最高。病程6個月至2年，平均病程（1.18±0.46）年。中藥組25例，中藥+生物反饋組12例。

1.2 診斷標準

1）西醫診斷標準：根據美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》（DSM-V）中制定ADHD診斷標準。2）中醫診斷標準：參照《2012年版《中醫兒科常見病診療指南·注意力缺陷多動障礙》進行制定相關診斷及療效標準。

1.3 納入標準

1）符合以上制定的中西醫診斷標準者;2）年齡在6～14歲;3）近2周內未用過任何精神活性物質如靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神經興奮劑或三環抗抑郁藥;4）根據程序經院倫理委員會批準（編號2016-JYB-XS141）并已簽署研究知情同意書者。

1.4 排除標準

1）不符合本研究制定的納入標準者;2）合并有心血管、造血系統和神經系統等嚴重器質性疾病，或嚴重肝、腎功能異常者;3）無法配合完成治療及研究的患兒;4）未完成規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 脫落與剔除標準

1）在治療過程中因故中途退出者;2）對本研究提供治療藥物出現不良或過敏反應，需要進行治療者;3）非規定范圍內聯合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者違背試驗方案，使用其他治療的中西藥物者。4）試驗過程中非正常破盲的個別病例。

1.6 治療方法

中藥組：服用靜寧顆粒（北京康仁堂藥業有限公司，生產批號：15020671），方藥組成：太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲、茯苓等。服法：水沖服，2次/d，1袋/次，連服12周。

中藥+生物反饋組：腦電生物反饋治療采用AutogenicA620腦電生物反饋系統，以抑制慢波θ，提高快波β，強化感覺運動區腦電節律（Sensori motor Rhythm，SMR）為治療方案。通過該裝置采集患兒的腦電波并以各種圖像的方式進行實時反饋。記錄指標包括θ波（4～7 Hz）相對功率、β波（13～32 Hz）相對功率以及SMR波（12～16 Hz）。每次治療包括5段，第1段為基礎狀態檢測及訓練目標制定階段，共2 min;其余4段為反饋治療階段，設為5～7 min。治療頻率為3～5次/周，干預治療20次為1個療程。同時結合中藥內服，服法同中藥組。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候改善 在治療過程中，分別觀察2組患兒治療前后的主證（多動不寧、注意力不集中），次證（少眠多夢、手足心熱、口干及自汗、盜汗），并對其進行統計學分析。

1.7.2 觀察并記錄中藥+生物反饋組腦電生物反饋治療前后腦電波頻率的變化，并對其進行統計學分析。

1.7.3 認知功能評估 數字劃消[5]：本測驗由阿拉伯數字構成，訓練劃“6”字的能力。計算公式：E=100×A/T，E為警戒性注意能力指數，指數越高，警戒性注意的水平就越高;A為劃消精確度;T為劃消數字時間5 min;A=（C-W）/（C+O），C為劃消符號的總數即160，W為錯劃的個數，O為漏劃的個數。

1.7.4 多動指數改善 在治療過程中，分別觀察2組患兒治療前后的多動指數，并對其進行統計學分析。

1.8 療效判定標準

1）疾病療效判定標準參照《兒童多動癥治療學》[6]。

2）SNAP-IV量表[7]，作為篩查、輔助診斷以及治療療效與癥狀改善程度評估的重要工具，具有良好的信度和效度。該測試于治療前后各評定1次，腦電生物反饋治療前后對ADHD兒童進行臨床癥狀評估。

3）中醫證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中的有關標準擬定。1）臨床控制：服藥后中醫證候積分較治療前下降≥90%;2）顯效：服藥后中醫證候積分較治療前下降≥60%;3）有效：服藥后中醫證候積分較治療前下降率≥35%;4）無效：服藥后中醫證候積分較治療前下降率<35%，或無下降，甚至增加。

1.9 統計學方法

采用 SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，非正態分布資料采用配對符號秩和檢驗。計量資料以（±s）表示，組間比較使用t檢驗或方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 2組治療后總療效比較

表2 2組中醫證候改善情況比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2 結果

2.1 ADHD患兒疾病總療效評定 中藥組患兒臨床治療總有效率大于中藥+生物反饋組患兒臨床治療總有效率，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 中醫證候改善情況 2組在中醫證候的改善方面，中藥+生物反饋組中醫主證、次證治療前后差異有統計學意義（P<0.05），改善效果明顯;中藥組中醫主證（多動不寧、注意力不集中），次證（少眠多夢、手足心熱、口干及自汗、盜汗）治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 中藥+生物反饋組治療前后腦電波頻率變化 經腦電生物反饋治療后，ADHD患兒腦電波β波和SMR波頻率較治療前提高，θ波頻率較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后腦電波頻率比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 注意缺陷多動障礙量表積分改善情況 中藥+生物反饋組患兒治療前后注意缺陷多動障礙量表積分改善差異有統計學意義[（35.01±4.87）分比（27.96±3.78）分，P<0.05];中藥組患兒治療前后量表積分改善差異有統計學意義[（34.87±5.21）分比（29.15±2.97）分，P<0.05];2組療后量表積分改善情況差異無統計學意義（P>0.05）。

2.5 數字劃消測試 2組患兒治療前后數字劃消測試均差異有統計學意義[中藥+生物反饋組：（14.51±1.72）比（18.38±1.28）;中藥組：（14.78±2.11）比（17.86±1.13）;P<0.05];2組患兒療后數字劃消測試比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 多動指數改善情況 2組患兒治療前后多動指數比較差異無統計學意義[中藥+生物反饋組：（2.01±0.65）比（1.28±0.48）;中藥組：（1.90±0.44）比（1.47±0.33）;P>0.05];2組患兒療后多動指數改善情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

ADHD在全世界范圍內總發病率為3.40%～5.29%[9]。我國總體發病率為5.7%[10]。目前ADHD的治療雖然取得一定進展，但仍有40%～50%的患兒可延續至成人期。會對患兒的學業、成年后的職業和社會生活等各方面產生廣泛的消極影響，因此，對該病進行早期干預至關重要。

3.1 腦電生物反饋治療兒童注意缺陷多動障礙的特色

ADHD的特點是行為癥狀及多項認知領域障礙，其病因及發病機制目前尚未明了。許多關于ADHD的腦功能研究發現，ADHD患兒腦電生理功能存在異常?；純鹤⒁饬Σ患谢蚓S持時間較短，多動及沖動行為是由于整個腦電活動環路的調節能力出現障礙、功能紊亂，對恰當的行為不能給予強化，對不適的行為不能給予抑制，即腦干網狀結構-丘腦非特異性核團-大腦皮質的調節能力不足[11]。雖然ADHD的神經生理基礎和發展歷程尚未完全建立，但是“低喚醒水平假說”和“成熟滯后假說”被認為是ADHD的重要機制。認為該病主要與患兒覺醒水平較低和腦發育滯后有關。在腦電圖模式上多表現為θ波活動增加，慢波增加、β波降低、SMR降低等非特異性改變[12-13]。病理狀態下，θ波增加反映了神經系統抑制功能成熟遲緩，引起皮質細胞興奮性異常升高，在行為上則表現為興奮、沖動等。腦電生物反饋，作為一種非藥物治療方法。主要應用操作條件反射的基本原理，通過放置在頭皮的傳感器測量大腦活動，記錄神經肌肉和自主神經系統活動狀況，并利用計算機處理腦電波的頻率信號，反饋給患兒讓其知道腦電波的變化，在視聽游戲過程中通過反射調節選擇性的強化或抑制某一頻段的腦電波，通過一段時間的自身調節便可以持久地改變腦電波波形，從而改善大腦的自我調節功能，有效地減少多動和沖動癥狀，改善患兒注意缺陷障礙，提高學習及社交能力。腦電生物反饋治療兒童ADHD，主要以提高SMR及降低θ波為治療方案[14]。

3.2 中醫治療ADHD的臨床思路

在中醫學文獻中，對于ADHD沒有相關記載，一般將本病歸屬于“臟躁”“健忘”等病證。陽動有余、陰靜不足是其主要病機特點。小兒臟腑嬌嫩，心肝有余，脾腎常不足，又小兒體稟純陽，多動少靜，加之病理因素導致其多動難靜更甚，動則耗氣傷津，津傷日久則陰相對不足，導致氣虛與陰虛并見，致使陰虛陽亢。陽失制約則出現多動、煩躁等癥。究其病理變化，不難看出，此“多動”實乃虛假之象，從注意力渙散、健忘失聰等來看，實屬虛像，故其本為虛。然此病病機紛繁復雜，若以臟腑、病因辨證等辨證立法，繁雜而多樣。設若統歸于氣血津液，采用氣血津液辨證，則能簡化思路，減少證型。根據辨病和辨證相結合的理論基礎，本研究在氣陰兩虛證基礎上，中藥治療以益氣養陰，寧心安神為原則，選用自擬靜寧方加減。藥用太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲等。太子參益氣養陰、同調氣陰。熟地黃為該方養血益陰之要藥，陰虛得解，陽亢自消，兩者配伍共為君藥，益氣養陰、同調陰陽。五味子，枸杞子兩者養陰生津，輔助君藥滋五臟之陰，共為臣藥。遠志、石菖蒲兩者取其寧神定志之功，共為佐使。諸藥配伍，共奏益氣養陰之功，使氣血充、陰陽和、五臟調。

本研究結果顯示，治療后，中藥組及中藥+生物反饋觀察組均能有效地緩解疾病總體癥狀，其中綜合療法較中藥單一療效更佳。2組在中醫證候的改善方面，中藥+生物反饋組改善效果更為明顯。通過中藥聯合腦電生物反饋治療后，ADHD患兒的腦電波明顯改善，β波頻率升高，θ波頻率降低，SMR波頻率增高，說明患兒覺醒度增高，腦電活動增強，對外界的反應能力增強，注意力有所提高。治療后2組患兒SNAP-IV積分雖有所下降，但多動指數仍未達到正常。治療過程中，研究者也發現ADHD患兒的多動癥狀改善不明顯，這與既往研究報道的腦電生物反饋對多動一沖動型ADHD患兒訓練改善較慢，而對單純的注意缺陷型兒童非常有效相一致?？紤]可能與觀察周期較短，觀察人數較少，以及疾病慢性、反復有關。有研究報道腦電生物反饋治療40次，有時甚至60次以上才能達到顯著療效，且單獨進行SMR波訓練后，發現患兒多動、沖動控制以及反應時變化有明顯改善[15]。因此，本研究認為，有必要進一步延長治療時間，對于治療方案中治療強度、頻率以及波段的選擇和強化也需要更進一步研究。認知功能方面，本研究顯示，2組治療后數字劃消測試中的遺漏數均有所改善，且2組療效相當。提示中藥及中藥聯合生物反饋治療后ADHD患兒的警覺性及持續注意力得到改善。有研究報道，注意力的提高有助于思維、推理能力的提高，從而改善患兒的認知能力[16]。然而，僅從劃消測試評判患兒認知功能改善情況證據依然不足，仍需進行長時間治療及觀察，結合其他檢測方法，從而對中藥聯合生物反饋治療進行療效評判。

綜上所述，在ADHD的治療中，通過中藥與腦電生物反饋2種治療方法相結合，患兒的注意力、警覺性以及持續注意力、對外界的反應能力均得到不同程度提升。而多動、沖動及選擇性注意力的改善不明顯。今后尚需進一步研究，使腦電反饋、藥物等多維治療成為今后治療ADHD的發展方向。

參考文獻

[1]Sergeant JA，Geurts H，Huijbregts S，et al.The top and the bottom of ADHD：a neuropsychological perspective[J].Neurosci Biobehav Rev，2003，27（7）：583-592.

[2]Hammer R，Cooke GE，Stein MA，et al.Functional neuroimaging of visuospatial working memory tasks enables accurate detection of attention deficit and hyperactivity disorder[J].Neuroimage Clin，2015，9：244-252.

[3]Coghill DR，Seth S，Pedroso S，et al.Effects of methylphenidate on cognitive functions in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder：evidence from a systematic review and a meta-analysis[J].Biol Psychiatry，2014，76（8）：603-615.

[4]姜榮環，孫黎，王玉鳳，等.腦電生物反饋治療注意缺陷多動障礙20例療效觀察[J].中國實用兒科雜志，2009，24（3）：184-186，190.

[5]楊德森.精神醫學基礎[M].長沙：湖南科技出版社，1981.

[6]冷方南.兒童多動癥臨床治療學[M].2版.北京：中國醫藥科技出版社，2012：273-276.

[7]周晉波，郭蘭婷，陳穎.中文版注意缺陷多動障礙SNAP-Ⅳ評定量表-父母版的信效度[J].中國心理衛生雜志，2013，27（6）：424-428.

[8]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：3.

[9]施風蘭.兒童注意力缺陷多動障礙發生現狀與干預對策[J].中國婦幼衛生雜志，2015，6（5）：75-78.

[10]童連，史慧靜，臧嘉捷.中國兒童ADHD流行狀況Meta分析[J].中國公共衛生，2013，29（9）：1279-1283.

[11]張利容，毛細云，潘輝，等.168例兒童多動癥腦電圖分析[J].中醫藥臨床雜志，2011，23（9）：770-772.

[12]Dekker MK，Sitskoorn MM，Denissen AJ，et al.The time-course of alpha neurofeedback training effects in healthy participants[J].Biol Psychol，2014，95：70-73.

[13]Arns M，Heinrich H，Strehl U.Evaluation of neurofeedback in ADHD：the long and winding road[J].Biol Psychol，2014，95：108-115.

[14]靳彥琴，姚梅玲，段桂琴，等.腦電生物反饋治療注意缺陷多動障礙患兒療效分析[J].蘭州大學學報：醫學版，2015，41（1）：68-70，74.

[15]孔德榮，霍軍，付惠鵬，等.腦電生物反饋治療兒童注意缺陷多動障礙的跟蹤研究[J].醫藥論壇雜志，2007，28（2）：20-22.

[16]杜文冉，崔立華，龐淑蘭，等.腦電生物反饋治療不同亞型注意缺陷多動障礙兒童效果比較[J].中國兒童保健雜志，2014，22（9）：999-1001.