青蒿鱉甲湯對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者細(xì)胞因子的影響

王紅兵 蒲志忠 鄧彬 雷霄

摘要 目的：觀察青蒿鱉甲湯對(duì)提高肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效和安全性，并探索其對(duì)細(xì)胞因子的影響。方法：選取2015年2月至2017年8月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)收治的肺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移的患者90例，隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組45例。2組患者均予紫杉醇與順鉑化療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用青蒿鱉甲湯，比較2組治療的臨床療效、各細(xì)胞因子水平、臨床受益情況等。結(jié)果：1）治療后觀察組有效率86.22%，對(duì)照組有效率68.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組;2）2組患者治療前各免疫功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組均較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;3）觀察組在KPS方面的改變及其體重穩(wěn)定率的例數(shù)比對(duì)照組優(yōu)（P<0.05）;4）治療前的血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α濃度，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后指標(biāo)均降低，觀察組降低顯著。結(jié)論：青蒿鱉甲湯可明顯改善肺癌并骨轉(zhuǎn)移患者的免疫力和抗炎水平，同時(shí)可提高其臨床療效，值得推廣。

關(guān)鍵詞 青蒿鱉甲湯;肺癌;骨轉(zhuǎn)移;細(xì)胞因子

Effects of Qinghao Biejia Decoction on Cytokines in Patients with Bone Metastasis of Lung Cancer

Wang Hongbing， Pu Zhizhong， Deng Bin， Lei Xiao

（Department of General Surgery， People′s Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China）

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Qinghao Biejia decoction in improving the bone metastasis of lung cancer and to explore its effects on cytokines. Methods：Ninety patients with lung cancer complicated with bone metastasis admitted in our hospital from February 2015 to August 2017 were randomly divided into control group and observation group， with 45 cases in each group. Two groups of patients were treated with paclitaxel and cisplatin chemotherapy. The observation group was added Qinghao Biejia Decoction. The clinical efficacy， the level of cytokines， and clinical benefit of two groups were compared. Results：1） The effective rate was .86.22% in the observation group and 6.8.12% in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）， and the observation group was better than the control group. 2） There was no difference in immune function of the two groups of patients before treatment （P<0.05）. The observation group was significantly improved after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 3） The stability and improvement of KPS and body weight in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 4） There was no significant difference in the levels of IL-2， IL-6， IL-10 and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the above indicators were lower than before treatment， but the observation group decreased more significantly. Conclusion：Qinghao Biejia decoction can significantly improve the immunity and anti-inflammatory level of patients with lung cancer and bone metastasis， and can improve its clinical curative effect.

Key Words Qinghao Biejia soup; Lung cancer; Bone metastasis; Cytokines

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.030

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，隨著目前工業(yè)發(fā)展迅速所隨之而來的日益厲害的環(huán)境污染，吸煙風(fēng)氣的日盛，我國肺癌的發(fā)病率逐年上升。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，我國肺癌目前以每年8萬人的死亡速度增長，其發(fā)病率高達(dá)23%[1]。肺癌又稱為原發(fā)性支氣管肺癌，不僅是呼吸系統(tǒng)疾病中，發(fā)病率最高的惡性疾病之一，同時(shí)，也是我國發(fā)病率最高的腫瘤。該病早期可無臨床表現(xiàn)，或者僅有不明顯、不特異的臨床癥狀，比如咳嗽（多為干咳）、咳白黏痰，早期較少有胸痛或者咯血，當(dāng)出現(xiàn)胸痛或咯血，甚至是胸腔積液時(shí)，提示疾病已經(jīng)到了晚期[2]。肺癌中晚期患者常有癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移途徑多為血性轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，其中，以肺癌的骨轉(zhuǎn)移最為多見[3]。肺癌骨轉(zhuǎn)移不僅是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，且其臨床癥狀不僅是肺部本身的咳嗽、咯血和胸痛，最重要的是骨的癌痛，給患者帶來巨大的痛苦，和沉痛的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)中對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移并沒有具體命名和記載，多屬于“骨瘤”范疇。其癥候也主要為骨痛、病理性骨折等。中醫(yī)認(rèn)為，骨瘤因虛邪、寒氣入骨，寒多于體熱，致骨痛肉腐，骨蝕持久，郁結(jié)與腎，腎主骨，加重骨蝕，骨瘤即為留也，邪氣瘀滯，氣血不通，不通則痛[4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中認(rèn)為，肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與體內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞因子及免疫因子的水平有密切關(guān)聯(lián)，但目前西醫(yī)多采用非甾體類消炎藥消炎止痛，治標(biāo)不治本，且其不良反應(yīng)顯著，比如消化性潰瘍出血、白細(xì)胞降低等。近年來，中藥的抗炎止痛作用逐步倍受關(guān)注，其用藥的安全性良好。青蒿鱉甲湯解熱鎮(zhèn)痛作用效果顯著，且安全性極佳，本研究采用青蒿鱉甲湯對(duì)90例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療，并觀察其細(xì)胞因子的改變，探索該藥的臨床作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2017年8月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)收治的肺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移的患者90例，其中，男45例，女45例，年齡40～80歲，平均年齡（45.8±7.2）歲，平均住院天數(shù)8～12 d，平均住院時(shí)間（6.2±2.2）d。用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。2組患者一般資料（包括性別、年齡、病程、住院天數(shù)和肺癌分型等）的比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)的診療標(biāo)準(zhǔn)：1）采用《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》，文中之關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，此外，需經(jīng)過我院PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移;2）根據(jù)國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，入選的患者都在Ⅲ～Ⅳ期[6];3）Kanoarfly>60[7]。中醫(yī)診斷，則參照《中醫(yī)肺癌診斷學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)，即“肺濁中骨瘤”，及其相關(guān)征候群[8]：咳嗽或偶可咳痰（有血絲或者血痰），胸部緊憋，偶可心悸，氣悶，納差，體重減輕超過百分之五，全身骨（尤其長骨）痛而止痛藥未能緩解，脈滑細(xì)緩[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）在本研究之前的1個(gè)月內(nèi)無進(jìn)行本病相關(guān)的治療;3）所有入選患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書;4）無全身轉(zhuǎn)移者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重心、肝、腎臟功能異常者;2）同時(shí)伴有其他臟器癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者;3）全身或嚴(yán)重感染者;4）接受本研究治療時(shí)接受其他相關(guān)治療者;5）妊娠期、哺乳期婦女;6）精神障礙或語言溝通不暢者;7）中藥、西藥不耐受者或藥物過敏;8）不予配合者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）在治療過程中因故中途退出者;2）隨訪中自然脫落者;3）治療過程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者;4）依從性差者。

1.6 治療方法 2組患者均給予肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)治療，及化學(xué)療法：紫杉醇1 500 mg/m2參入5%葡萄糖注射液500 mL，順鉑40 mg/m2參入5%葡萄糖注射液500 mL靜滴。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用青蒿鱉甲湯治療，該藥的組成：青蒿15 g、鱉甲20 g、生地黃14 g、知母8 g、牡丹皮8 g，1劑/d，早晚分次服用，先加入500 mL溫水中浸泡超過0.5 h，然后水煎法煎成200 mL的藥精，分2次服用，早晚餐后0.5 h各1次。2組患者均治療14 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床受益情況評(píng)估 體力狀況參考KPS（即Kamofsky評(píng)分）[9]：如果是體力有提高，就是治療后比治療前增多的分值超過10分者，降低就是減低超過10分者，穩(wěn)定即增加或減少在10分之內(nèi)的。治療前后體重變化：改善：增加超過1 kg，減少：降低超過1 kg，穩(wěn)定：增加或降低都在1分之內(nèi)，同時(shí)計(jì)算穩(wěn)定率。

1.7.2 免疫功能綜合評(píng)價(jià) 免疫功能的檢查我們采取查CD3+（總T淋巴細(xì)胞）、CD4+（輔助T淋巴細(xì)胞）、CD8+（抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）和NK（自然殺傷）細(xì)胞，炎性反應(yīng)指標(biāo)則取IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α。具體方法：由專門培訓(xùn)過的技術(shù)人員，采取由江蘇常州醫(yī)療公司提供的專業(yè)試劑盒，以及流式細(xì)胞儀測(cè)定[9]。注意先抽取患者清晨空腹的手肘靜脈血15 mL，在室溫凝固之后，以3 500 r/min的速度離心差不過20 min左右，先采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）（試劑盒由北海道醫(yī)療器械股份公司提供），再用機(jī)器測(cè)定[9]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究評(píng)估該藥對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效是通過評(píng)價(jià)用藥后患者的癌痛情況來實(shí)現(xiàn)，所用的是VAS，即視覺模擬評(píng)分法來進(jìn)行評(píng)估，分別是：癌痛痊愈：患者骨痛或者肺癌所致胸痛等癌痛，幾乎消失殆盡（VAS評(píng)分在CR范圍內(nèi)，屬于完全緩解），日常生活指標(biāo)如睡眠質(zhì)量和二便、食欲等都如前正常;有效：疼痛明顯減輕（即VAS評(píng)分在PR的區(qū)間，即部分緩解），日常生活指標(biāo)（睡眠、食欲、二便）好轉(zhuǎn);顯效：癌痛較前有所減輕（VAS評(píng)分在MR范圍，即輕度緩解），日常生活指標(biāo)（睡眠、食欲、二便）無大改善;無效：疼痛無變化甚至加重，VAS在NR區(qū)間，生活指標(biāo)無變化甚至加重[10]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組和對(duì)照組有效率分別是：81.11%和63.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后免疫功能比較 治療前2組患者的免疫功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組明顯提高（P<0.05），而對(duì)照組變化不明顯。見表3。

表3 2組患者治療前后各免疫功能比較（±s）

2.3 2組患者治療前后臨床受益情況分析 觀察組在KPS方面的改變及其體重穩(wěn)定率的例數(shù)優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4、表5。

表4 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較

2.4 2組患者血清IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較 血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α濃度水平比較，在治療前2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組都減小，但觀察組降低顯著。見表6。

表5 2組患者治療前后體重變化比較

表6 2組患者血漿IL-2、IL-6、IL-10

及TNF-α水平的變化（±s）

3 討論

肺癌作為我國最多發(fā)的惡性腫瘤，它常由各種因素共同作用所致，是基于遺傳因素之下，由吸煙和有害氣體、粉塵、職業(yè)致癌因子如石棉、砷等有害輻射（如射線）、不健康飲食等因素共同刺激，我國作為工業(yè)大國，該病發(fā)病率肺城市高于農(nóng)村，男性多于女性[11]。肺癌根據(jù)其病理類型，可以分為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌、肺類癌等，以鱗癌的發(fā)病率居多[12]。隨著近年來工業(yè)水平的大力發(fā)展，我國肺癌發(fā)病率居高不下，以超過全球平均水平。該病惡性程度較高，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，往往已經(jīng)到了晚期。肺癌的中晚期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，多以骨轉(zhuǎn)移為主?；颊呖杀憩F(xiàn)為劇烈癌痛，止痛藥無法緩解，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量和疾病預(yù)后。因此，早期診斷和治療肺癌，尤其是改善肺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的癥狀，對(duì)于提高該病的存活率及患生活幸福指數(shù)，顯得至關(guān)重要。

中醫(yī)學(xué)提出，肺癌即“肺積”“肺痿”，而肺癌骨轉(zhuǎn)移并無明確定義和名稱，屬于“骨瘤”的范疇[13]。而肺積多由燥熱瘀滯于體，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)成為炎性反應(yīng)，燥邪侵體，肺久積邪氣，瘀毒熱邪遷于腎，腎主骨，長此以往，造成骨瘤，因此，治療該病主要以退熱解毒、解熱鎮(zhèn)痛為主。青蒿鱉甲湯是解熱祛毒的經(jīng)典方，該藥方中的鱉甲直接退去陰虛體熱，青蒿祛毒清火，排毒解熱，知母性苦寒，協(xié)同鱉甲退去陰虛體熱，而牡丹皮則涼血化瘀，助前幾藥伏陰熱，幾藥合用，增強(qiáng)其解熱鎮(zhèn)痛解毒之功效，對(duì)緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的癥狀，效果顯著。

人體血清T淋巴細(xì)胞亞群的指標(biāo)水平目前研究的最能夠直觀體現(xiàn)人體細(xì)胞免疫功能的指標(biāo)，作為人體免疫系統(tǒng)最具重要地位的一大細(xì)胞群，其對(duì)維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定意義非凡[14]。NK細(xì)胞可抗腫瘤，對(duì)腫瘤細(xì)胞直接損傷，此外可誘導(dǎo)白介素-2（IL-2）、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子TNF-α的產(chǎn)生，進(jìn)而加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，故本試驗(yàn)以T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、各種細(xì)胞炎性反應(yīng)因子（如白介素、腫瘤壞死因子等）為研究對(duì)象，探索青蒿鱉甲湯對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效機(jī)制[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在接受治療后，TNF-α、IL-6、IL-8水平值顯著降低，明顯低于對(duì)照組患者（P<0.05），而T淋巴細(xì)胞水平升高。

本研究對(duì)收住我院的90例肺癌并骨轉(zhuǎn)移患者的治療中發(fā)現(xiàn)，青蒿鱉甲湯不僅對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者有顯著臨床療效，明顯緩解癌痛，且能顯著提高患者生命質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，青蒿鱉甲湯治療后的觀察組，其血漿中細(xì)胞因子，尤其是炎性反應(yīng)因子，TNF-α、IL-6、IL-8水平值顯著降低，其免疫因子水平有所提高，因此我們推測(cè)，該藥對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效機(jī)制或是通過降低炎性反應(yīng)細(xì)胞因子水平及提高患者免疫水平來實(shí)現(xiàn)。然而，本研究畢竟樣本量不夠大，且是一個(gè)單中心研究，今后有望開展多中心多樣本量的前瞻性雙盲研究，以進(jìn)一步探索該藥的療效和作用機(jī)制，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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