青蒿鱉甲湯對肺癌骨轉移患者細胞因子的影響

王紅兵 蒲志忠 鄧彬 雷霄

摘要 目的：觀察青蒿鱉甲湯對提高肺癌骨轉移患者的臨床療效和安全性，并探索其對細胞因子的影響。方法：選取2015年2月至2017年8月重慶市開州區人民醫收治的肺癌并發骨轉移的患者90例，隨機分成對照組和觀察組，每組45例。2組患者均予紫杉醇與順鉑化療，觀察組在此基礎上加用青蒿鱉甲湯，比較2組治療的臨床療效、各細胞因子水平、臨床受益情況等。結果：1）治療后觀察組有效率86.22%，對照組有效率68.12%，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組優于對照組;2）2組患者治療前各免疫功能差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組均較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05）;3）觀察組在KPS方面的改變及其體重穩定率的例數比對照組優（P<0.05）;4）治療前的血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α濃度，2組差異無統計學意義（P>0.05），治療后指標均降低，觀察組降低顯著。結論：青蒿鱉甲湯可明顯改善肺癌并骨轉移患者的免疫力和抗炎水平，同時可提高其臨床療效，值得推廣。

關鍵詞 青蒿鱉甲湯;肺癌;骨轉移;細胞因子

Effects of Qinghao Biejia Decoction on Cytokines in Patients with Bone Metastasis of Lung Cancer

Wang Hongbing， Pu Zhizhong， Deng Bin， Lei Xiao

（Department of General Surgery， People′s Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China）

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Qinghao Biejia decoction in improving the bone metastasis of lung cancer and to explore its effects on cytokines. Methods：Ninety patients with lung cancer complicated with bone metastasis admitted in our hospital from February 2015 to August 2017 were randomly divided into control group and observation group， with 45 cases in each group. Two groups of patients were treated with paclitaxel and cisplatin chemotherapy. The observation group was added Qinghao Biejia Decoction. The clinical efficacy， the level of cytokines， and clinical benefit of two groups were compared. Results：1） The effective rate was .86.22% in the observation group and 6.8.12% in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）， and the observation group was better than the control group. 2） There was no difference in immune function of the two groups of patients before treatment （P<0.05）. The observation group was significantly improved after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 3） The stability and improvement of KPS and body weight in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 4） There was no significant difference in the levels of IL-2， IL-6， IL-10 and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the above indicators were lower than before treatment， but the observation group decreased more significantly. Conclusion：Qinghao Biejia decoction can significantly improve the immunity and anti-inflammatory level of patients with lung cancer and bone metastasis， and can improve its clinical curative effect.

Key Words Qinghao Biejia soup; Lung cancer; Bone metastasis; Cytokines

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.030

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，隨著目前工業發展迅速所隨之而來的日益厲害的環境污染，吸煙風氣的日盛，我國肺癌的發病率逐年上升。據研究統計，我國肺癌目前以每年8萬人的死亡速度增長，其發病率高達23%[1]。肺癌又稱為原發性支氣管肺癌，不僅是呼吸系統疾病中，發病率最高的惡性疾病之一，同時，也是我國發病率最高的腫瘤。該病早期可無臨床表現，或者僅有不明顯、不特異的臨床癥狀，比如咳嗽（多為干咳）、咳白黏痰，早期較少有胸痛或者咯血，當出現胸痛或咯血，甚至是胸腔積液時，提示疾病已經到了晚期[2]。肺癌中晚期患者常有癌細胞的轉移，其轉移途徑多為血性轉移和淋巴轉移，其中，以肺癌的骨轉移最為多見[3]。肺癌骨轉移不僅是肺癌最常見的轉移部位，且其臨床癥狀不僅是肺部本身的咳嗽、咯血和胸痛，最重要的是骨的癌痛，給患者帶來巨大的痛苦，和沉痛的經濟負擔。

中醫學中對肺癌骨轉移并沒有具體命名和記載，多屬于“骨瘤”范疇。其癥候也主要為骨痛、病理性骨折等。中醫認為，骨瘤因虛邪、寒氣入骨，寒多于體熱，致骨痛肉腐，骨蝕持久，郁結與腎，腎主骨，加重骨蝕，骨瘤即為留也，邪氣瘀滯，氣血不通，不通則痛[4]。目前現代醫學中認為，肺癌骨轉移的發生與體內炎性反應細胞因子及免疫因子的水平有密切關聯，但目前西醫多采用非甾體類消炎藥消炎止痛，治標不治本，且其不良反應顯著，比如消化性潰瘍出血、白細胞降低等。近年來，中藥的抗炎止痛作用逐步倍受關注，其用藥的安全性良好。青蒿鱉甲湯解熱鎮痛作用效果顯著，且安全性極佳，本研究采用青蒿鱉甲湯對90例肺癌骨轉移患者進行治療，并觀察其細胞因子的改變，探索該藥的臨床作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2017年8月重慶市開州區人民醫收治的肺癌并發骨轉移的患者90例，其中，男45例，女45例，年齡40～80歲，平均年齡（45.8±7.2）歲，平均住院天數8～12 d，平均住院時間（6.2±2.2）d。用隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組45例。2組患者一般資料（包括性別、年齡、病程、住院天數和肺癌分型等）的比較差異無統計意義（P>0.05）。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標準 西醫的診療標準：1）采用《中國常見惡性腫瘤診治規范》，文中之關于肺癌的診斷標準[5]，此外，需經過我院PET-CT掃描發現骨轉移;2）根據國際肺癌TNM分期標準，入選的患者都在Ⅲ～Ⅳ期[6];3）Kanoarfly>60[7]。中醫診斷，則參照《中醫肺癌診斷學》標準，即“肺濁中骨瘤”，及其相關征候群[8]：咳嗽或偶可咳痰（有血絲或者血痰），胸部緊憋，偶可心悸，氣悶，納差，體重減輕超過百分之五，全身骨（尤其長骨）痛而止痛藥未能緩解，脈滑細緩[8]。

1.3 納入標準 1）符合1.2診斷標準者;2）在本研究之前的1個月內無進行本病相關的治療;3）所有入選患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書;4）無全身轉移者。

1.4 排除標準 1）嚴重心、肝、腎臟功能異常者;2）同時伴有其他臟器癌細胞轉移者;3）全身或嚴重感染者;4）接受本研究治療時接受其他相關治療者;5）妊娠期、哺乳期婦女;6）精神障礙或語言溝通不暢者;7）中藥、西藥不耐受者或藥物過敏;8）不予配合者。

1.5 脫落與剔除標準 1）在治療過程中因故中途退出者;2）隨訪中自然脫落者;3）治療過程出現明顯不良反應者;4）依從性差者。

1.6 治療方法 2組患者均給予肺癌骨轉移的基礎治療，及化學療法：紫杉醇1 500 mg/m2參入5%葡萄糖注射液500 mL，順鉑40 mg/m2參入5%葡萄糖注射液500 mL靜滴。觀察組在對照組基礎上加用青蒿鱉甲湯治療，該藥的組成：青蒿15 g、鱉甲20 g、生地黃14 g、知母8 g、牡丹皮8 g，1劑/d，早晚分次服用，先加入500 mL溫水中浸泡超過0.5 h，然后水煎法煎成200 mL的藥精，分2次服用，早晚餐后0.5 h各1次。2組患者均治療14 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床受益情況評估 體力狀況參考KPS（即Kamofsky評分）[9]：如果是體力有提高，就是治療后比治療前增多的分值超過10分者，降低就是減低超過10分者，穩定即增加或減少在10分之內的。治療前后體重變化：改善：增加超過1 kg，減少：降低超過1 kg，穩定：增加或降低都在1分之內，同時計算穩定率。

1.7.2 免疫功能綜合評價 免疫功能的檢查我們采取查CD3+（總T淋巴細胞）、CD4+（輔助T淋巴細胞）、CD8+（抑制/細胞毒T淋巴細胞）和NK（自然殺傷）細胞，炎性反應指標則取IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α。具體方法：由專門培訓過的技術人員，采取由江蘇常州醫療公司提供的專業試劑盒，以及流式細胞儀測定[9]。注意先抽取患者清晨空腹的手肘靜脈血15 mL，在室溫凝固之后，以3 500 r/min的速度離心差不過20 min左右，先采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）（試劑盒由北海道醫療器械股份公司提供），再用機器測定[9]。

1.8 療效判定標準 本研究評估該藥對肺癌骨轉移的療效是通過評價用藥后患者的癌痛情況來實現，所用的是VAS，即視覺模擬評分法來進行評估，分別是：癌痛痊愈：患者骨痛或者肺癌所致胸痛等癌痛，幾乎消失殆盡（VAS評分在CR范圍內，屬于完全緩解），日常生活指標如睡眠質量和二便、食欲等都如前正常;有效：疼痛明顯減輕（即VAS評分在PR的區間，即部分緩解），日常生活指標（睡眠、食欲、二便）好轉;顯效：癌痛較前有所減輕（VAS評分在MR范圍，即輕度緩解），日常生活指標（睡眠、食欲、二便）無大改善;無效：疼痛無變化甚至加重，VAS在NR區間，生活指標無變化甚至加重[10]。

1.9 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩樣本均數采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組和對照組有效率分別是：81.11%和63.43%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后免疫功能比較 治療前2組患者的免疫功能比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后，觀察組明顯提高（P<0.05），而對照組變化不明顯。見表3。

表3 2組患者治療前后各免疫功能比較（±s）

2.3 2組患者治療前后臨床受益情況分析 觀察組在KPS方面的改變及其體重穩定率的例數優于對照組（P<0.05）。見表4、表5。

表4 2組患者治療前后KPS評分比較

2.4 2組患者血清IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較 血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α濃度水平比較，在治療前2組差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組都減小，但觀察組降低顯著。見表6。

表5 2組患者治療前后體重變化比較

表6 2組患者血漿IL-2、IL-6、IL-10

及TNF-α水平的變化（±s）

3 討論

肺癌作為我國最多發的惡性腫瘤，它常由各種因素共同作用所致，是基于遺傳因素之下，由吸煙和有害氣體、粉塵、職業致癌因子如石棉、砷等有害輻射（如射線）、不健康飲食等因素共同刺激，我國作為工業大國，該病發病率肺城市高于農村，男性多于女性[11]。肺癌根據其病理類型，可以分為鱗癌、腺癌、小細胞肺癌、肺類癌等，以鱗癌的發病率居多[12]。隨著近年來工業水平的大力發展，我國肺癌發病率居高不下，以超過全球平均水平。該病惡性程度較高，當出現臨床癥狀時，往往已經到了晚期。肺癌的中晚期易發生轉移，多以骨轉移為主。患者可表現為劇烈癌痛，止痛藥無法緩解，嚴重影響患者生命質量和疾病預后。因此，早期診斷和治療肺癌，尤其是改善肺癌并發骨轉移患者的癥狀，對于提高該病的存活率及患生活幸福指數，顯得至關重要。

中醫學提出，肺癌即“肺積”“肺痿”，而肺癌骨轉移并無明確定義和名稱，屬于“骨瘤”的范疇[13]。而肺積多由燥熱瘀滯于體，現在醫學成為炎性反應，燥邪侵體，肺久積邪氣，瘀毒熱邪遷于腎，腎主骨，長此以往，造成骨瘤，因此，治療該病主要以退熱解毒、解熱鎮痛為主。青蒿鱉甲湯是解熱祛毒的經典方，該藥方中的鱉甲直接退去陰虛體熱，青蒿祛毒清火，排毒解熱，知母性苦寒，協同鱉甲退去陰虛體熱，而牡丹皮則涼血化瘀，助前幾藥伏陰熱，幾藥合用，增強其解熱鎮痛解毒之功效，對緩解肺癌骨轉移患者的癥狀，效果顯著。

人體血清T淋巴細胞亞群的指標水平目前研究的最能夠直觀體現人體細胞免疫功能的指標，作為人體免疫系統最具重要地位的一大細胞群，其對維持體內內環境的穩定意義非凡[14]。NK細胞可抗腫瘤，對腫瘤細胞直接損傷，此外可誘導白介素-2（IL-2）、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子TNF-α的產生，進而加強T淋巴細胞活性，故本試驗以T淋巴細胞、NK細胞、各種細胞炎性反應因子（如白介素、腫瘤壞死因子等）為研究對象，探索青蒿鱉甲湯對肺癌骨轉移患者的療效機制[14]。本研究發現，觀察組患者在接受治療后，TNF-α、IL-6、IL-8水平值顯著降低，明顯低于對照組患者（P<0.05），而T淋巴細胞水平升高。

本研究對收住我院的90例肺癌并骨轉移患者的治療中發現，青蒿鱉甲湯不僅對肺癌骨轉移患者有顯著臨床療效，明顯緩解癌痛，且能顯著提高患者生命質量。本研究發現，青蒿鱉甲湯治療后的觀察組，其血漿中細胞因子，尤其是炎性反應因子，TNF-α、IL-6、IL-8水平值顯著降低，其免疫因子水平有所提高，因此我們推測，該藥對肺癌骨轉移患者的療效機制或是通過降低炎性反應細胞因子水平及提高患者免疫水平來實現。然而，本研究畢竟樣本量不夠大，且是一個單中心研究，今后有望開展多中心多樣本量的前瞻性雙盲研究，以進一步探索該藥的療效和作用機制，以期指導臨床實踐。

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