流行性感冒研究進(jìn)展概要

呂小琴 張磊 狄浩然 邵飛 崔旭然 盧幼然 趙京霞 郭玉紅 劉清泉

摘要 流行性感冒（簡(jiǎn)稱(chēng)流感）每年都會(huì)有爆發(fā)流行，常給人類(lèi)帶來(lái)巨大健康危害以及財(cái)產(chǎn)損失，目前國(guó)際上已經(jīng)形成一個(gè)全球流感監(jiān)測(cè)體系，力圖從多角度認(rèn)識(shí)流感。本文整理了目前國(guó)內(nèi)外對(duì)流感病原學(xué)特征、中醫(yī)癥狀、證型特征、氣候?qū)ζ溆绊懸约爸形麽t(yī)治療方面的研究進(jìn)展，并指出未來(lái)研究重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 流行性感冒；研究概況；綜述；中醫(yī)；病原；證型；氣候；中醫(yī)治療；癥狀

Abstract Influenza （flu） occurs every year，which often brings great health hazard and property loss to human beings.A large number of critically ill patients are often reported in the deaths due to influenza outbreak.At present，one global influenza surveillance system has established and made some progress in the pathogenesis，incidence characteristics and prevention and treatment of traditional Chinese and Western medicines.This paper summarized the current domestic and international understanding of influenza and the prevention and treatment.

Key Words Influenza； Research overview； Review； Chinese medicine； Etiology； Syndrome pattern； Climate； TCM treatment； Symptom

中圖分類(lèi)號(hào)：R254；R373.1+3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.009

流行性感冒目前成為影響公共健康一大危險(xiǎn)因素，幾乎每年都有不同程度的爆發(fā)、流行，國(guó)內(nèi)外都對(duì)其展開(kāi)了密切的監(jiān)測(cè)與預(yù)防，隨著近年來(lái)交通更加發(fā)達(dá)，世界交流增多，以及全球氣候回暖，導(dǎo)致流感的傳播進(jìn)一步增強(qiáng)，對(duì)流感的研究更加重要，本文綜述目前對(duì)流感病毒、發(fā)病特征以及中西醫(yī)防治方面的認(rèn)識(shí)，希望在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行研究。

1 對(duì)流感的認(rèn)識(shí)

流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，在不同地區(qū)和人群所導(dǎo)致的疾病輕重不一[1]。流感病毒為正黏病毒科（Orthomyxoviridae），屬于RNA病毒，根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白，分為甲、乙、丙（或A、B、C）3型[2]，每型均有8個(gè)不同的RNA節(jié)段，編碼至少10～11種蛋白，由于流感病毒的復(fù)制無(wú)RNA校正酶參與[3]，所以其發(fā)生突變的頻率遠(yuǎn)高于其他病毒，且新復(fù)制的病毒大都有突變，不同的變異方式又使得流感可反復(fù)流行，故流感流行呈現(xiàn)出一定的季節(jié)性[4-5]。流感病毒宿主分布廣泛，患者與隱性感染者是主要傳染源，飛沫傳播與接觸傳播是其主要傳播途徑[5]。這些獨(dú)特的性質(zhì)導(dǎo)致流感成為近年來(lái)干擾人類(lèi)健康的重大危險(xiǎn)因素之一，縱觀20世紀(jì)流感的幾次全球大流行中都給人類(lèi)財(cái)力物力造成了很大的損失[6-7]，自1952年WHO建立了全球流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（Global Influenza Surveillance Network，GISN）開(kāi)展全球流感監(jiān)測(cè)，我國(guó)的流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)也已經(jīng)覆蓋了全國(guó)所有城市[1]，全球共同努力，都是為了抗擊流感帶來(lái)的巨大危害。

2 目前的研究現(xiàn)狀

目前對(duì)流感本身的研究多集中在病原學(xué)研究與癥狀研究，對(duì)流感發(fā)病規(guī)律的研究主要以氣候影響研究為主。

2.1 病原學(xué)方面的研究 甲型流感與乙型流感交替流行，但近幾年以甲型流感給人類(lèi)帶來(lái)的危害更大，流行更廣，4次全球大流行（1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年香港流感和2009年甲型H1N1流感）都是以甲型流感病毒引發(fā)，每次都傷亡慘重，而且近年來(lái)，禽流感跨種傳播事件頻頻發(fā)生，病原也都是甲型流感病毒[8]。乙型病毒變異性相對(duì)較弱，但是也常引起一定規(guī)模的局部暴發(fā)流行，甚至在某些季節(jié)乙型流感病毒相關(guān)死亡率超過(guò)了H3N2[9]。近10年我國(guó)多地區(qū)的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，南北方每年優(yōu)勢(shì)菌株無(wú)明顯區(qū)別，皆以季節(jié)性H3、甲型H1N1以及乙流多見(jiàn)，常州、貴州、唐山等南方城市監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示發(fā)生在冬春的流感季病毒類(lèi)型以乙型、甲型并見(jiàn)，發(fā)生在夏季的流感季多見(jiàn)季節(jié)性H3病毒[10-20]。

2.2 中醫(yī)病癥方面研究

2.2.1 癥狀 對(duì)流感的診斷主要通過(guò)病原學(xué)檢測(cè)，目前對(duì)流感的癥候表現(xiàn)方面的研究較為缺乏，自近年來(lái)中醫(yī)逐漸走上流感舞臺(tái)后，采集癥狀，病癥論治才逐漸別更多的醫(yī)學(xué)研究著所重視。劉清泉、周平安等教授認(rèn)為流感分輕癥和重癥的不同[21]，故其癥狀表現(xiàn)也有區(qū)別，總體來(lái)看，單純性流感表現(xiàn)為突然起病，高熱，體溫可達(dá)39～40 ℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，多于發(fā)病3～4 d后體溫逐漸消退；中毒型流感極少見(jiàn)，表現(xiàn)為高熱、休克及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等嚴(yán)重癥狀，病死率高；胃腸型流感，除發(fā)熱外，以嘔吐、腹瀉為顯著特點(diǎn)，兒童多于成人，2～3 d即可恢復(fù)。老人、兒童、孕婦以及免疫缺陷人群由于其體質(zhì)特殊，感染流感之后出現(xiàn)的癥狀也有其特殊性；此外，流感病毒感染后也可見(jiàn)危重癥，主要表現(xiàn)為流感病毒性肺炎、心臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肌炎和橫紋肌溶解綜合征等，危重癥患者可發(fā)展為多器官功能衰竭（MODF）和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等，甚至死亡，與此同時(shí)，危重癥者還可見(jiàn)一定并發(fā)癥，嚴(yán)重影響人體健康[22]。

2.2.2 證型 從2009年中醫(yī)在流感的防治中突出了明顯的優(yōu)勢(shì)，人們對(duì)中醫(yī)防治流感也越來(lái)越重視，于是以劉清泉教授為首的眾多學(xué)者紛紛從中醫(yī)病癥表現(xiàn)來(lái)分析不同流感病原的特點(diǎn)，推測(cè)不同病原類(lèi)型所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病證特征有其特殊性，當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)某一時(shí)期流感樣病例中醫(yī)證候發(fā)生明顯改變時(shí)，可能考慮致病病原發(fā)生了改變[23]。劉清泉教授認(rèn)為新型H1N1是以風(fēng)熱疫毒犯肺為核心病機(jī)[21]，兼夾濕邪侵犯肺衛(wèi)[24]，重癥后期可見(jiàn)毒熱耗氣[25]之癥；H7N9屬于溫病范疇，辨治時(shí)注重衛(wèi)氣營(yíng)血的傳變規(guī)律，具體癥狀可見(jiàn)發(fā)熱、咳嗽、咽干、口渴、喘促、胸悶及口苦等證候，部分患者存在痰中帶血、肌肉酸痛、惡風(fēng)寒、汗出，咽痛、氣短、尿黃、肢冷、煩躁等證候。舌質(zhì)多為紅、絳，舌苔多黃。舌面津液以少津、干燥表現(xiàn)為主，脈象以細(xì)、數(shù)脈為主，多表現(xiàn)為氣分證、營(yíng)分證，或衛(wèi)氣同病，偶可見(jiàn)血分證，而衛(wèi)分證相對(duì)少見(jiàn)[26-27]；嶺南地區(qū)因?yàn)槠涮厥獾赜驓夂颍餍械腍3N2流感多兼夾濕熱之候[28]。

2.2.3 不同病原的癥狀 以甲乙型流感為分類(lèi)進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示甲型流感引起的全身癥狀較重，乙型流感致病較為溫和，且胃腸道癥狀較重[29]，從證素角度分析甲乙流發(fā)病特點(diǎn)看出：2種間有異同點(diǎn)，病機(jī)共同特點(diǎn)主要是風(fēng)熱毒邪侵襲肌表，可挾時(shí)令寒邪，不同點(diǎn)在于甲流以表證為主，風(fēng)熱毒邪易挾濕邪侵犯機(jī)體，而乙流初期即可發(fā)生熱毒入里犯肺，致使肺衛(wèi)同病[30]。當(dāng)然也流感樣病例進(jìn)行癥候觀察的研究，如王玉光等對(duì)北京地區(qū)2013年、2014年都進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)整體以外寒內(nèi)熱證為主，兼夾癥間有所差異[31]。

2.3 與氣候的關(guān)系研究 全球氣候變化問(wèn)題已經(jīng)成為各國(guó)政府、社會(huì)公眾以及科學(xué)界共同關(guān)心的重大問(wèn)題[32]，而氣候變化產(chǎn)生的眾多效應(yīng)中，最重要的一個(gè)方面就是對(duì)傳染病的影響[33-34]，其可直接或間接作用于傳染病流行過(guò)程。Rousssl M[35]特意對(duì)氣象因素與流感之間的關(guān)系進(jìn)行研究證實(shí)氣候會(huì)對(duì)流感發(fā)生產(chǎn)生影響。葉春[36]研究后也表示針對(duì)流感氣象指數(shù)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確率達(dá)77.5%。

不同地區(qū)因?yàn)槠渌鶎俚臍夂驇Р煌瑢?dǎo)致研究結(jié)果略有差異。Nimbalkar PM[37]在東南亞進(jìn)行的研究表明濕度對(duì)流感發(fā)生的影響大于溫度，Emukule G O[38]也提出在熱帶地區(qū)，濕度是影響流感的主要因素，因?yàn)檩^低的相對(duì)濕度會(huì)影響流感的擴(kuò)散，進(jìn)一步導(dǎo)致流感存活率增高，Jeffrey Shaman[39]也提出以氣候中的濕度對(duì)流感進(jìn)行預(yù)測(cè)是有必要的。不過(guò)，Jusot J F[40]在非洲薩赫勒地區(qū)進(jìn)行研究證實(shí)較低的氣溫對(duì)流感的傳播有能很大的影響，考慮與冷空氣引起鼻上皮細(xì)胞冷卻，鼻溫降低導(dǎo)致其防御功能減退，鼻黏膜纖毛的清理能力下降有關(guān)[41]，Boonarkart C[42]也證實(shí)低溫環(huán)境下由于干擾素誘導(dǎo)的抗病毒免疫損害，導(dǎo)致宿主更易感。Lowen[43]在幾內(nèi)亞通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)溫度≥30 ℃或濕度>80%時(shí)，流感會(huì)被完全阻斷。除了這些熱帶地區(qū)的研究，在葡萄牙[44]、美國(guó)[45]等地的研究也均表明低溫會(huì)增加流感流行，增加病死率，東京的Urashima[46]建立季節(jié)模型，模擬了該市每周的天氣情況與流感樣病例的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)最高氣溫<10 ℃、濕度<60%的天氣與流感病例數(shù)呈正相關(guān)。

我國(guó)各地區(qū)也對(duì)氣候與流感的關(guān)系進(jìn)行過(guò)很多研究，發(fā)現(xiàn)我國(guó)南北方由于不同的氣候條件故而出現(xiàn)不同的流感高發(fā)期，濕度與溫度是最主要的影響因素，其中，冬春的流感季，氣溫的影響力更大，Zhao N[47]通過(guò)十年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明在寒冷流感季，溫度是影響流感發(fā)生的主要因素而不是濕度；對(duì)于發(fā)生在南方夏秋流感季而言，濕度的影響力更大。徐祥燦等[48]利用空間面板模型也得出溫度與濕度是影響流感的最關(guān)鍵因素，除此之外，氣壓、氣壓差、風(fēng)速、降雨等也都有研究表明會(huì)對(duì)流感的發(fā)生產(chǎn)生影響[49-56]。由于近年來(lái)北京地區(qū)的霧霾相對(duì)較重，F(xiàn)eng C[57]等進(jìn)行研究后提出北京地區(qū)的PM2.5也影響流感的發(fā)生。

但是還有部分關(guān)于氣象方面的研究發(fā)現(xiàn)氣象因素的變化才是關(guān)鍵的影響因素，而非氣象因素本身[58]，Wu H[59]等研究發(fā)現(xiàn)流感樣病例發(fā)生率與平均溫度、最高溫度呈負(fù)相關(guān)，但是相關(guān)系數(shù)不大，因此提出用氣象因素對(duì)流感發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)意義不大。

3 目前的治療

西醫(yī)對(duì)流感的治療主要是抗病毒藥的應(yīng)用與對(duì)癥，在流感季也建議人們打疫苗進(jìn)行預(yù)防。但是近年來(lái)的耐藥讓臨床對(duì)流感的控制甚為棘手。對(duì)于確診流感患者，抗病毒藥物以實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的病毒類(lèi)型為依據(jù)，適當(dāng)選擇，避免不當(dāng)使用帶來(lái)的廣泛耐藥；避免盲目使用抗生素，只有在流感激發(fā)細(xì)菌學(xué)肺炎、中耳炎和鼻竇炎等情況下才有使用指征；目前的抗病毒藥以M2離子通道抑制劑和神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑為主[60]，其中國(guó)際上公認(rèn)的2種神經(jīng)氨酸抑制劑（磷酸奧司他韋和扎那米韋）均已成功進(jìn)入中國(guó)內(nèi)地，但是隨著近年來(lái)廣泛報(bào)道的耐藥問(wèn)題，指南中也建議臨床醫(yī)師在用藥時(shí)盡可能掌握國(guó)家流感中心的公開(kāi)監(jiān)測(cè)信息動(dòng)態(tài)，結(jié)合本地實(shí)際選用敏感藥物。限于很多地區(qū)的病毒檢測(cè)并不能及時(shí)明確，醫(yī)師在根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選藥是甲型流感可選扎那米韋、磷酸奧司他韋、金剛乙胺和金剛烷胺，乙型流感可選磷酸奧司他韋和扎那米韋[2，61]。

2009年甲型H1N1流感大爆發(fā)，引起全球流行，中醫(yī)在流感舞臺(tái)上的光芒開(kāi)始被更多人認(rèn)可，中西醫(yī)結(jié)合抗流感成為近年來(lái)的熱題，配合中藥治療能明顯減輕流感癥狀，減少發(fā)病持續(xù)時(shí)間[62-73]。中醫(yī)沒(méi)有“流行性感冒”的病名，但是從其發(fā)病形式以及癥狀特征，大多數(shù)醫(yī)家將其歸屬于時(shí)行感冒范疇[74]，也有醫(yī)家將其歸屬于傷寒，當(dāng)然因?yàn)槠鋫魅拘詮?qiáng)，故從溫病論述的較多，王玉光[75]等對(duì)北京地區(qū)流感樣病例進(jìn)行觀察后將其歸屬于風(fēng)溫范疇，而縱觀醫(yī)家們對(duì)流感的治療，也不局限，傷寒、溫病均有，一切依據(jù)臨床辨證論治，目前桂枝湯、麻黃湯[76]、小柴胡湯[77-78]、柴胡桂枝湯[79]、銀翹散[80]、白虎湯[81]、麻杏石甘湯[82]、桑菊飲[83]等都有相應(yīng)的研究顯示對(duì)控制流感有明確療效，金花情感顆粒、連花清瘟膠囊等中成藥具有很好的退熱、抗流感病毒的作用[84-96]，現(xiàn)在也廣泛用于臨床。

目前對(duì)流感的控制更提倡中西醫(yī)結(jié)合，互補(bǔ)不足。

4 小結(jié)

綜上所述，由于流感的強(qiáng)傳染性、強(qiáng)變異性給人體健康帶來(lái)重大威脅，國(guó)際上雖然已經(jīng)相成了全球監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，但是由于地域、氣候、人的體質(zhì)等不同，導(dǎo)致目前也未對(duì)流感的傳播規(guī)律形成系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，疫苗的研究永遠(yuǎn)無(wú)法趕上病毒的變異，即使使用疫苗等治療也只能殺滅病毒，無(wú)法去除產(chǎn)生的肺部鈣化，難免有后遺癥[96]。所以對(duì)流感的監(jiān)測(cè)仍不能停止，各地區(qū)要形成自己的流感監(jiān)測(cè)及預(yù)防體系。

中西醫(yī)結(jié)合既能很好的彌補(bǔ)純西藥的耐藥性，也可以有效緩解流感患者的全身癥狀，對(duì)流感的中醫(yī)證候?qū)W研究更有利于中醫(yī)發(fā)揮治療優(yōu)勢(shì)，協(xié)定處方、中成藥等的使用在流感爆發(fā)期能更好的服務(wù)臨床，因此繼續(xù)觀察分析流感中醫(yī)證候，分析不同病原所對(duì)應(yīng)的癥候間的區(qū)別可為今后研究在重點(diǎn)。

對(duì)流感發(fā)生規(guī)律的研究多從氣候的影響來(lái)看，不同的氣溫帶可能導(dǎo)致不同的觀察結(jié)果，但是進(jìn)一步探討不同地區(qū)氣候?qū)α鞲械挠绊懩芨玫臑榱鞲邪l(fā)生產(chǎn)生一定的預(yù)警作用，因此各地區(qū)仍須密切監(jiān)測(cè)。當(dāng)然除此之外，體質(zhì)、年齡[97]及其他非確定因素方面的影響可以成為今后研究方面。

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