多柔比星脂質體聯合復方紅豆杉膠囊治療晚期鉑類耐藥型卵巢癌的臨床效果

宋琪 夏義欣 路澤軍 趙春艷 張卓梅 陳琳 劉紅

摘要 目的：探討脂質體多柔比星聯合復方紅豆杉膠囊治療難治復發的鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者的臨床效果及不良反應。方法：選取行紫杉醇聯合順鉑或卡鉑化療37例復發性鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者，復發后隨機分為觀察組（多柔比星脂質體聯合復方紅豆杉膠囊治療）20例，對照組（單藥多柔比星脂質體治療）17例，方案為：多柔比星脂質體（30～40 mg/m靜脈滴注），復方紅豆杉膠囊，2粒/次，口服，3次/d，共15 d，每3周為1個周期；評價臨床療效及不良反應，監測患者化療前后心電圖、心肌酶譜、左心室射血分數的變化，以進一步評估多柔比星脂質體的心臟毒性。結果：聯合復方紅豆杉膠囊有效率為35.00%，單藥組為23.53%，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組疾病控制率為75%，對照組為58.82%，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組KPS評分改善優于對照組（65%比47.06%，P<0.05）。2組均未出現心臟毒性反應。主要不良反應為血液學毒性和胃腸道反應。其中觀察組無Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性和胃腸道反應發生；2組Ⅰ～Ⅱ度血液學毒性發生率為30.00%比29.41%，Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應發生率為60.00%比47.06%。差異無統計學意義（P>0.05）。結論：對于順鉑或卡鉑耐藥型卵巢癌患者，多柔比星脂質體聯合復方紅豆杉膠囊療效優于單藥多柔比星脂質體，且不良反應輕，生命質量獲益明顯，有良好耐受性。

關鍵詞 多柔比星脂質體；復方紅豆杉膠囊；順鉑；卡鉑；卵巢癌

Abstract Objective：To analyze the effectiveness of liposomal doxorubicin combined with Hongdoushan capsule in the treatment of advanced platinum resistant ovarian cancer. Methods：A total of 37 patients with advanced platinum resistant ovarian cancer were divided into combined group （20 cases） and single drug group （17 cases）. The combination group was given the treatment of liposomal doxorubicin （30～40 mg/m intravenously） and Hongdoushan capsule （0.6 g 3/d）， and the single drug group was given the treatment of liposomal doxorubicin alone. The short-term efficacy and toxicity were evaluated. ECG， left ventricular ejection fraction， myocardial enzyme changes were monitored to evaluate cardiac toxicity of liposomal doxorubicin. Results：Efficacy rate was 35% in combined group and 23.53% in single group. There was statistical significance between the two groups （P<0.05）. The control rate for disease was higher in combined group than the single group， and there was statistical significance between the two groups （P<0.05）. KPS score of the combined treatment group improved significantly better than the control group （65% vs 47.06%）. The incidences of nausea， vomiting， diarrhea and skin rash， dysfunction of hepatic function in the combined group were higher than the single drug group， while there were no differences between the two groups （P>0.05）. Conclusion：Liposomal doxorubicin combined with Hongdoushan capsules in the treatment of advanced platinum resistant ovarian cancer has better clinical benefits and improvement for the quality of life than the single group. The therapy method is worthy to be popularized.

Key Words Liposomal doxorubicin； Hongdoushan capsule； Cisplatin； Carboplatin； Ovarian cancer

中圖分類號：R284；R739.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.029

卵巢癌是婦科常見的3大惡性腫瘤之一，卵巢惡性腫瘤占女性惡性腫瘤的2.5%～5.0%，占婦科惡性腫瘤的20%。近20年來，卵巢癌發病率逐年上升，且大部分患者就診時已屬晚期，因此，在女性生殖系統腫瘤中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一種腫瘤[1-2]。卵巢癌病理類型以上皮性癌占絕大多數，為60%～85%。目前卵巢癌的治療原則是以手術為基礎及聯合鉑類藥物的化療。但晚期卵巢癌患者的生存率仍未見明顯提高，即使經過手術、放化療等綜合治療，仍有49%～64%會出現復發，且復發后常對多種化療藥耐藥，治療難度大[3-4]。我們回顧性分析37例應用脂質體多柔比星聯合復方紅豆杉治療的難治復發性鉑類藥物（順鉑或卡鉑）耐藥型卵巢癌患者的臨床數據資料，以探討其臨床治療效果及有關不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月至2015年8月中國人民解放軍武警總醫院收治的臨床晚期卵巢癌患者（Ⅲ～Ⅳ期）37例，年齡42～69歲，平均年齡（57.23±8.72）歲。鉑類藥物敏感者是指卵巢癌患者經鉑類藥物治療后達到完全緩解，停止化療后腫瘤復發，復發時間間隔>6個月；鉑類藥物耐藥者是指經鉑類藥物治療后未達到完全緩解，或完全緩解后復發，復發時間間隔≤6個月。

1.2 診斷標準

所有患者均符合以下條件：病理確診為卵巢癌。病理類型：黏液性囊腺癌3例，漿液性囊腺癌33例及宮內膜樣癌1例；按國際婦產科聯盟2009年FIGO分期原則：Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。

1.3 納入標準

一般狀況可，無明顯心、肝、腎功能及血液系統檢查異常，血常規、肝腎功能水平無明顯異常，心肌酶譜、心電圖、左心室射血分數無明顯異常；預計生存期3個月以上；所有患者自愿使用本研究方案治療；沒有同時使用其他化療藥物。

1.4 排除標準

排除本方案藥物過敏者及其他禁忌證者。

1.5 脫落與剔除標準

剔除納入后發現不符合納入標準的患者；治療過程中出血過敏反應、病情進展、不能耐受治療的，退出治療觀察。

1.6 治療方法

對照組：以多柔比星脂質體（石藥集團，生產批號：150907）（35～40 mg/m）為化療方案。觀察組：在多柔比星脂質體基礎上聯合復方紅豆杉膠囊（重慶賽諾生物，生產批號：151014），2粒/次，口服，3次/d，共15 d。治療3周為1個療程，使用上述方案作為卵巢癌復發后一線治療方案的患者4例、二線治療方案的患者9例、三線及以上治療方案的患者2例。所有患者均完成2～6周期化療，化療2周期后評價療效及不良反應。當出現血紅蛋白、白細胞、血小板減少時，行重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、重組人血小板生成素等治療。若治療過程中病情進展或出現不耐受反應，則中斷該化療方案。

1.7 觀察指標 每周至少檢查2～3次血常規及肝腎功能水平，酌情調整檢驗次數。每次化療前后均應檢查心電圖、超聲心動檢查及心肌酶譜（肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白）。每2周期化療后行CT、MRI、PET-CT等檢查及腫瘤標志物CA125檢測，評估化療效果。

1.8 療效判定標準 依據實體瘤現行RECIST療效評判標準，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。臨床控制率（DCR）=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。有效率（RR）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.9 不良反應 依據WHO化療藥物毒性標準分為0～Ⅳ度，其中，Ⅲ～Ⅳ度為嚴重不良反應。評估心臟毒性依據中國穩定型心絞痛診治指南（2007年）相關標準。異常指標包括：ST-T改變（心電圖上ST段下移>0.05 mV，T波低平<同導聯R波的1/10，或雙向倒置）；左心室射血分數低于55%；伴發心律失常；或肌酸激酶同工酶>5 ng/mL、肌紅蛋白>110 ng/mL、肌鈣蛋白>0.9 ng/mL。

1.10 統計學方法 利用SPPS13.0統計軟件進行統計分析，采用單因素方差分析法分析數據，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計意義。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較 37例患者均可評價療效。2周期化療后評價療效，近期療效在觀察組與對照組中均未出現CR病例，觀察組顯示了較高的有效率（35.00%比25.53%）及臨床控制率（75.00%比58.82%），2組差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者遠期療效比較 治療前后KPS評分的改善在觀察組患者中有明顯優勢，生命質量改善率（提高+穩定）為90.00%比76.47%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應

2.3.1 一般不良反應 37例患者均可評估各自不良反應，Ⅳ度不良反應未出現，37例患者中沒有因化療不良反應而終止治療。少數病例出現轉氨酶升高、腹瀉或口腔炎，對照組出現1例Ⅲ度骨髓抑制，經對癥治療后好轉，觀察組未見Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性。Ⅰ～Ⅱ度的血液學毒性和消化道毒性發生率觀察組稍高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。白細胞減少者給予G-CSF治療后達到正常水平；血紅蛋白減少和血小板減少者部分給予促紅素治療，后者給予重組人白介素-11治療，治療后均達到正常水平；胃腸道反應患者給予加強止吐、護胃等治療后好轉?？谇火つぱ捉o予維生素B或黏膜保護劑對癥治療后好轉；其中沒有出現手足綜合征患者。

2.3.2 心臟毒性反應 37例患者在用藥過程及化療結束后超聲心動檢查示左心室射血分數無異常，檢測心肌酶譜水平無異常，檢查心電圖沒有明顯改變，未觀察到出現心臟毒性反應。

3 討論

在我國，卵巢癌是女性生殖系統中常見的惡性腫瘤，卵巢癌發病率僅次于子宮頸癌和子宮內膜癌，居第3位。近20年來，卵巢癌發病率逐年上升，并且由于卵巢癌早期缺乏自覺癥狀及目前尚無有效的篩查方法和措施，臨床大多卵巢癌患者就診時已屬晚期，60%～70%患者已有卵巢外的種植和轉移，因此，晚期卵巢癌死亡率很高[5-6]。目前，卵巢癌主要治療原則為以手術為基礎及聯合如順鉑、卡鉑等鉑類藥物的化療，雖然有一定的臨床治療效果，但卵巢癌后期復發率仍然較高，且復發之后對多種化療藥物產生一定的耐藥性，治療相當困難。加之后期患者身體狀況較弱，治療方案上常建議行單藥化療，常用藥物包括：依托泊苷、多柔比星脂質體及培美曲塞等[7-8]。

脂質體多柔比星是我國自主研制的抗腫瘤納米制劑產品，同一般的多柔比星比較，多柔比星脂質體具有較強的靶向性，而對骨髓及心臟的毒性卻明顯減低。目前，美國食品藥品管理局已批準脂質體多柔比星用于鉑類（順鉑或卡鉑）化療藥物治療后病情進展或復發的晚期卵巢癌患者[9-10]。脂質體多柔比星可直接進入并作用于心臟、胃腸道等富含毛細血管的器官組織，并長期聚集在病灶內，從而避免了藥物對身體其他機體組織的毒性反應。檢測經多柔比星脂質體化療的腫瘤患者，其腫瘤病灶中的多柔比星脂質體藥物濃度明顯高于周邊正常組織。研究表明，脂質體多柔比星比一般多柔比星提高50%以上的臨床療效，而脂質體多柔比星的不良反應不超過后者的10%。在多項有關脂質體多柔比星單藥治療難治復發性鉑類藥物耐藥的卵巢癌的研究中，其有效率最高可達29%。另有研究者報道脂質體多柔比星單藥治療難治性復發卵巢癌，其中中位無進展生存期亦有5.7個月，中位總生存期11個月[11-13]。

復方紅豆杉膠囊主要成分是紅豆杉皮、紅參、甘草、二氧化硅。其中，臣藥紅參是一種扶正固本的強壯劑，君藥紅豆杉具有解毒、通絡及驅邪功用，佐藥甘草甘溫，益氣和中，調和諸藥。本方證多為濕聚痰結、邪毒蘊熱、正氣虛虧和氣滯血瘀，治療宜扶正固本、解毒驅邪。研究證實，紅豆杉中含40多種抗癌活性物質，如紫杉醇、三尖杉寧堿、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ等。紫杉醇能促進游離蛋白聚合，或者直接聚合在細胞微管上，從而增加微管的穩定性；細胞在有絲分裂過程中細胞骨架需要解聚才能形成紡綞體，紡綞體牽拉染色體向兩極移動，而紫杉醇可抑制細胞骨架的解聚，從而干擾紡綞體的形成，使染色體不能向兩極移動，阻斷了細胞的有絲分裂過程[14]。紅參中的人參皂苷成分能抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞增殖。甘草中所含的甘草甜素，經過水解后釋放出的葡萄糖醛酸，與含羧基及羥基的產物結合，減少毒性物質吸入，從而減輕化療藥物的不良反應，并提高機體的免疫功能，明顯減弱化療藥物的毒性損傷[15]。所以，復方紅豆杉膠囊的功效包括：強力殺傷腫瘤細胞并增強機體免疫；其血藥濃度波動較小，因此藥效持久穩定；抗瘤譜廣；不良反應較輕。本組37例患者，應用多柔比星脂質體聯合復方紅豆杉膠囊治療鉑類耐藥晚期卵巢癌取得了35%的有效率。聯合用藥組不良反應無明顯增加，患者生命質量改善明顯，患者易于接受。

綜上所述，應用多柔比星脂質體聯合復方紅豆杉膠囊方案治療晚期鉑類耐藥卵巢癌有一定的療效，紅豆杉服用方便，患者有良好的依從性，且不良反應較輕，提高了患者生命質量，但仍需擴大樣本加以驗證。

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