加味龜鹿養骨湯聯合甲狀旁腺激素對絕經后骨質疏松患者身體成分的影響

董重陽 陳欣 劉巖 董秋梅

摘要 目的：觀察加味龜鹿養骨湯聯合甲狀旁腺激素對絕經后骨質疏松患者身體成分的影響。方法：選取2013年1月至2015年12月內蒙古醫科大學附屬醫院收治住院的絕經后骨質疏松患者54例，記錄年齡、BMI、病情等臨床資料，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組27例，2組患者均采用甲狀旁腺激素治療，觀察組在對照組的治療基礎上加用中藥湯劑-加味龜鹿養骨湯，觀察中醫證候療效、血清25-羥維生素D（25-OH-VD）水平、骨鈣素（BGP）及β-Ⅰ型膠原羧基端肽（CTX）、骨密度等指標，評價加味龜鹿養骨湯對PMOP患者的作用。結果：治療后觀察組有效治愈率（96.29%）明顯高于對照組（85.18%），差異有統計學意義（P<0.05）；在治療后，L1-4、股骨頸及股骨大轉子的BMD差異有統計學意義（P<0.05），觀察組與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01）；治療后CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加，而觀察組比對照組更為明顯（P<0.05）；在12個月的隨訪中，觀察組沒有新的骨折發生，對照組2例患者出現新的骨折，包括髖部骨折1例，橈骨遠端骨折1例。結論：加味承氣湯對急性重癥胰腺炎患者有一定的臨床療效，可調節患者25-OH-VD、BGP、CTX水平，增加患者骨密度，有效治療絕經后骨質疏松癥患者。

關鍵詞 加味龜鹿養骨湯；甲狀旁腺激素；絕經后骨質疏松

Abstract Objective：To observe the effects of Jiawei Guilu Yanggu Decoction combined with parathyroid hormone on the body composition of patients with postmenopausal osteoporosis. Methods：Fifty-four patients with postmenopausal osteoporosis who were admitted in Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from January 2013 to December 2015 were selected， and clinical data of age， BMI， and state of illness were recorded. By using lot method， all patients were randomly divided into control group （27 cases） and research group （27 cases） and were treated with parathyroid hormone therapy. On the basis of control group， the research group was added Jiawei Guilu Yanggu Decoction. The indicators of the effect of TCM syndromes， the levels of serum 25 hydroxyvitamin D （25-OH-VD）， osteocalcin （BGP）， β-Ⅰtype collagen carboxy terminal peptide （CTX）， and bone density were observed， and the effects of Jiawei Guilu Yanggu Decoction on patients with PMOP were evaluated. Results：After treatment， the effective cure rate of the patients in the research group was 96.29%， which was significantly higher than that 85.18% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）； After treatment， the BMD of L1-4， femoral neck and femoral greater trochanter were significantly different （P<0.05）， and the difference between the research group and the control group was statistically significant （P<0.01）； After treatment， the levels of CTX and BGP were significantly decreased and the level of 25-OH-VD was significantly higher. The research group was more significant than control group （P<0.05）； During the 12 months′ follow-up， no fracture occurred in the research group， and 2 cases of fracture occurred in the control group， including 1 case of hip fracture and 1 case of distal radius fractures. Conclusion：Jiawei Guilu Yanggu Decoction has a certain clinical efficacy in patients with severe acute pancreatitis. It can adjust the levels of 25-OH-VD， BGP， and CTX， increase bone mineral density， and effectively treat patients with postmenopausal osteoporosis.

Key Words Jiawei Guilu Yanggu Decoction； Parathyroid hormone； Postmenopausal osteoporosis

中圖分類號：R289.5；R271文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.036

骨質疏松性骨折，其中女性的發病率為75%以上，后遺癥多出現殘疾，亦是老年女性一個主要的死亡原因[1]，在我國的醫療衛生中是一個難題。雖然在過去的20年中，骨質疏松癥的治療方案大大擴展，但目前能夠恢復大多數患者此疾病的骨骼完整性的藥物沒有被批準。目前用于治療絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）的藥物可分為兩類。參與骨代謝的一般有4種激素，分別是甲狀旁腺激素、血清25-羥維生素D、降鈣素及雌激素[2]。甲狀旁腺激素合成代謝劑特立帕肽，一般用于重度骨質疏松癥的患者。嚴重的骨質疏松癥往往需要多種藥物的連續使用，但鑒于目前有效的抗骨質疏松藥物較少，而特立帕肽只能使用18～24個月[3]。故中醫藥聯合治療骨質疏松癥在長期使用上的優勢凸顯。PMOP腎陽虛型患者表現為腰膝酸痛、腰背冷痛、筋骨萎軟；神疲乏力、精神不振、易疲勞；畏寒怕冷、四肢發涼；小便清長、余瀝不盡、尿少或夜尿頻多；聽力下降或耳鳴；記憶力減退、嗜睡、多夢、自汗等癥狀，PMOP的發生與性激素的水平降低密切相關[4]，故中醫在治療此病證型上予以溫補腎陽，強壯筋骨之藥物。本研究觀察中醫藥對骨質疏松癥的臨床效果，加味龜鹿養骨湯聯合甲狀旁腺激素對絕經后骨質疏松患者身體成分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月內蒙古醫科大學附屬醫院門診收治的絕經后骨質疏松患者54例，年齡50～75歲，均為閉經，雌激素水平減少的自然或人為絕經女性；將選取患者按照隨機數字表法隨機分為2組。對照組27例，年齡56～75歲，平均年齡（66.1±7.9）歲，體質量指數（25.5±3.7）kg/m，臨床骨折年齡>45歲14例（52%）；觀察組27例，年齡55～73歲，平均年齡（65.1±6.2）歲，體質量指數（23.8±4.1）kg/m，臨床骨折年齡>45歲10例（37%）。2組年齡、BMI、病情等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準 依照WHO規定的骨質疏松癥診斷標準，所有患者均確診為骨質疏松癥。

1.3 納入標準 納入標準[5]：1）主癥為腰背痛或四肢骨痛，次癥為腰膝酸軟、肢體麻木、形寒肢冷等腎陽虛者；2）年齡≥50歲，自末次月經期至少36個月（或子宮切除術后，FSH水平>40 U/L）；3）骨質疏松的診斷標準參照WHO標準，t值>-1.0為正常、-2.51.4 排除標準 1）治療前有骨質疏松治療史嚴重肝腎功能不全；2）近期使用過鈣劑、雙磷酸鹽、激素類等影響骨質代謝的藥物；3）有胃腸手術史；4）患骨轉移性腫瘤、多發性骨髓瘤、甲狀腺功能亢進、維生素D缺乏癥（血清水平低于20 ng/mL），其他先天性或后天性骨疾病，電離輻射治療后；5）無法接受12個月以上隨訪觀察。

1.5 治療方法 所有研究對象簽署書面知情同意書，同意單盲法研究治療。2組皆使用特立帕肽注射液20 μg每日皮下注射（Forteo，禮來公司，印第安納波利斯）。觀察組在特立帕肽的基礎上接受加味龜鹿養骨湯的方藥：鹿角膠12 g、龜板膠12 g、人參3 g、枸杞20 g、煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、骨碎補15 g、川續斷15 g、黃芪30 g、山藥15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、山茱萸15 g、牡丹皮15 g。若腹脹者，加佛手15 g；大便秘結，加制首烏15 g、火麻仁15 g；納呆，加炒麥芽15 g、炒谷芽15 g、焦山楂15 g。1劑/d，水煎2次，過濾取汁400 mL，早晚分服。療程為6個月。

1.6 觀察指標與評價標準

中醫證候療效：中醫癥候積分變化參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中“中藥新藥治療原發性骨質疏松臨床研究指導原則”的標準（2002年國家藥政監督管理總局）[6]。根據其治療前后積分值變化情況評定，治愈：癥狀完全消失；顯效：癥狀消失，或癥狀積分減少≥2/3；有效：癥狀減輕，積分減少≥1/3，<2/3；無效：癥狀無減輕甚或加重，積分減少<1/3。治愈、顯效和有效計數率為治療有效治愈率。

其他療效評價：1）骨密度檢查：雙能X線骨密度儀（DEXA）測定治療前和治療后的腰椎骨密度（L1-4）和髖部（股骨頸，Ward三角區、大轉子）。記錄治療前后腰椎、髖關節、股骨頸骨密度（BMD）的變化。2）治療前及治療后血清25-羥維生素D水平（[25-（OH）2-VitD3]）、骨鈣素（Bone Glaprotein，BGP）及β-Ⅰ型膠原羧基端肽（Ⅰ Type of Collagen C-terminal Telopep-Quide，CTX）測定。3）隨訪：隨訪12個月，觀察是否有任何新骨折發生。

不良反應變化：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》判斷標準[7]。觀察記錄是否有惡心、嘔吐、頭暈等不良反應。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，組間采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 經治療后，觀察組治療有效治愈率（96.29%，26/27）明顯高于對照組（85.18%，23/27），差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 2組骨密度檢查結果比較 治療前2組腰椎及髖部間的骨密度差異無統計學意義（P>0.05）。然而，在治療后，L1-4、股骨頸及股骨大轉子的BMD差異有統計學意義（P<0.05），觀察組與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 2組血清學指標及不良事件比較 2組治療前25-OH-VD、BGP、CTX差異無統計學意義（P>0.05）。治療后CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加，而觀察組比對照組變化更為明顯（P<0.05）。見表2。

在12個月的不良事件（MACE）的隨訪中，觀察組沒有新的骨折發生，對照組2例患者出現新的骨折，包括髖部骨折1例，橈骨遠端骨折1例。

3 討論

本研究對PMOP患者采用中西醫結合治療的方法。在西醫傳統治療中，患者接受了甲狀旁腺激素治療，伴腎陽虛者予加味龜鹿養骨湯。本研究證明，特立帕肽結合中藥治療PMOP有很大的優勢。值得注意的是，這種治療方案下的骨代謝的刺激比單用特立帕肽更大，CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加。特立帕肽這一機制可能是特立帕肽刺激患者大量休眠人RANKL抑制破骨細胞前體，大幅增加絕經婦女的BMD[8]，應該注意的是，同時使用特立帕肽及中藥治療后治療婦女的BMD得到明顯的改善。同樣值得一提的是，治療24周的BMD變化在髖關節和股骨頸更為顯著，兩測量部位的骨皮質的比例最高。已被證明骨密度是一個可靠的，骨質疏松癥藥物治療患者的抗骨折療效的預測指標。本研究有幾個局限性。首先，研究的規模較小，治療方案較為單一。再者，骨密度不是唯一的金標準，故通過檢測血液25-OH-VD、BGP、CTX的變化，可間接反映骨骼代謝的狀況[9-11]，研究顯示經治療后患者25-OH-VD、BGP、CTX得以改善，防治骨質疏松有效。

這些顆粒劑由鹿角膠，龜板膠，人參，枸杞子，煅龍骨，煅牡蠣，骨碎補，續斷，黃芪，山藥，茯苓，澤瀉，山茱萸，牡丹皮組成，有補益腎陽的作用。實驗研究表明，骨碎補可增加骨密度，調節降鈣素、甲狀旁腺素等[12]，促進骨形成，降低骨吸收；續斷對PMOP患者有較好的療效[13]；黃芪總黃酮可增加骨質疏松大鼠的BMD[14]，亦可防治大鼠的骨質疏松癥。此研究示加味龜鹿養骨湯可調節患者25-OH-VD、BGP、CTX水平，增加患者骨密度，治療PMOP患者有效。絕經后的婦女，雌激素下降，因此增加骨轉換，故臨床上在骨質疏松患者開始治療之前考慮這些因素，可建議補充激素藥物[15]。

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