日本藥品注冊收費標準評介及其對我國完善相應收費制度的啟示

褚淑貞 陸倩妮 席曉宇

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1585-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.01

摘 要 目的：為完善我國藥品注冊收費制度，進而促進藥品注冊工作效率和質量的提高提供參考。方法：對比日本與我國藥品注冊審評工作實施概況（注冊機構、流程、周期等），評介日本藥品注冊制度的收費標準并分析其特點，從而提出對我國藥品注冊收費標準的改革建議。結果與結論：日本的藥品注冊是由獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）為主體、結合外部專家意見進行的內部審評，其對注冊周期有嚴格的控制標準；收費標準按照新藥注冊、藥品再注冊，第一次申請、延展性申請，第一類醫(yī)藥品或第二類醫(yī)藥品、孤兒藥或非孤兒藥等制定了具體的收費金額，具有收費標準分類明確、收費金額普遍較高、收費水平與藥品種類緊密相關等特點。而我國藥品注冊申請步驟更煩瑣，涉及不同級別的相關機構和人員更多，且未對注冊周期進行嚴格限定；收費標準制定較為粗略、收費金額較低、收費分類不夠細致。建議我國借鑒日本藥品注冊收費標準的制定和管理經驗，通過在藥品審評中心年度報告中增加藥品注冊收費標準、提高收費金額、細分收費項目、設置反饋機制等措施完善我國現(xiàn)有的藥品注冊收費制度，為提高我國藥品注冊的效率和質量打下堅實基礎。

關鍵詞 日本；中國；藥品注冊；收費制度；收費標準

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for improving the charge system of drug registration in China so as to promote work efficiency and quality of drug registration. METHODS： Through comparing the implementation of drug registration and evaluation in Japan and China （registration institution， process， cycle， etc.）， Japanese charge standard of drug registration system was evaluated and its characteristics were analyzed， so as to put forward the suggestion for charge standard reform of drug registration in China. RESULTS & CONCLUSIONS： Japanese drug registration was internal review， with the independent administrative institution Pharmaceuticals and Medical Devices Agency （PMDA） as main body， combined with the opinions of the external experts； there was a strict control standard for the registration cycle. Specific fee was confirmed by the charge standard according to new drug registration， drug re-registration， first application， extension application， first or second category of drugs， orphan drugs or non-orphan drugs. Japanese charge standard was characterized with clear classification of charge standard， high fees， close relationship of charge level with drug types. The procedures for drug registration were more cumbersome in China， and involved more relevant institutions and personnel at different levels； there was not strict restriction on registration period； relatively rough charge standard， low fee and not detailed charge classification also existed. It is suggested to draw lessons from the experience for charge standard formulation and management of drug registration in Japan， improve the current drug registration charge system in China by adding charge standard of drug registration into annual report of Center for Drug Evaluation， raising the amount of fee， subdividing the charge items and setting up the feedback mechanism， which lay a solid foundation for improving the efficiency and quality of drug registration in China.

KEYWORDS Japan； China； Drug registration； Charge system； Charge standard

近年來，我國醫(yī)藥產業(yè)快速發(fā)展，藥品的質量及其控制標準不斷提高，較好地滿足了公眾的用藥需求。但另一方面，我國在藥品注冊方面仍存在較多問題：2015年藥品注冊申請的高峰時期，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）下設的藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）共積壓了22 000件藥品注冊申請待審批；2016年，雖經CDE工作人員一整年的努力，但仍有8 200件注冊申請亟待處理；同時，在已完成的注冊申請中，又存在藥品同質化現(xiàn)象嚴重、創(chuàng)新性不足等現(xiàn)象[1]。一直以來，我國藥品注冊的經費主要來自于有限的財政撥款，雖然也實行藥品注冊收費，但收費部分所占比例甚低，藥品注冊工作運行的整體費用不足，一定程度上導致了藥品注冊周期過長、工作效率和質量偏低等問題。

2015年5月27日，CFDA公布了《藥品、醫(yī)療器械產品注冊收費標準》和《藥品注冊收費實施細則（試行）》，這是繼1995年制定藥品注冊收費標準以來的第一次調整，其中對注冊費用提高了數(shù)倍甚至數(shù)十倍[2]。這在我國藥品注冊領域，特別是注冊收費方面，是一次引人注目的改革。但與發(fā)達國家相比，我國的藥品注冊收費制度仍較為落后，注冊效率也未達到預期。

日本作為毗鄰我國的發(fā)達國家，在藥品注冊收費方面有其鮮明特色，其藥品注冊費用高，且項目分類嚴謹、細致。本研究中，筆者通過了解中日兩國藥品注冊審評工作實施概況，重點評介日本藥品注冊制度的收費標準并分析其特點，由此提出對我國藥品注冊收費標準的改革建議，進而為提高我國藥品注冊效率和質量提供參考。

1 兩國藥品注冊審評工作實施概況

1.1 藥品注冊機構

日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）是負責日本藥品注冊審評的重要機構，該機構于2004年成立，歸屬于日本厚生勞動省。PMDA的設立構筑了日本政府從藥品試驗階段的注冊審評到上市后安全監(jiān)管的統(tǒng)一管理體制，其主要業(yè)務由藥害救濟、檢查、安全對策3個方面構成[3]。目前，PMDA正處于第3期中期計劃（2014-2018年）的進程中，計劃在此階段有效提升機構管理和行政事務的辦事效率，同時顯著提高藥品注冊效率，不斷縮短新藥上市時間[4]。這與我國藥品注冊審評機構的發(fā)展趨勢有相似之處。

我國藥品注冊機構主要包括CFDA、CDE和省級藥品監(jiān)督管理部門。CFDA主管全國藥品注冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產和進口進行審批，其最終審批決定是在綜合CDE審評意見的基礎上作出的。CDE作為我國承擔藥品上市審評任務的機構，具有藥物臨床試驗、藥品補充申請和進口再注冊等3項行政審批職能。省級藥品監(jiān)督管理部門是我國藥品監(jiān)督管理措施落實到各個省（區(qū)、市）的具體執(zhí)行機構，主要負責對藥品注冊資料的形式審查以及后續(xù)對新藥研制的現(xiàn)場核查等。

1.2 藥品注冊與審評流程

日本的新藥注冊主要在PMDA進行，同時邀請外部專家參與并給出專業(yè)意見，以共同完成審查報告[3]。其藥品注冊類型分為新藥注冊、基因藥物注冊、處方藥及非處方藥注冊等。以新藥注冊為例，日本藥品注冊流程[5]詳見圖1（注：GMP檢查是指藥品生產質量管理規(guī)范檢查，要求制藥企業(yè)應具備良好的生產設備、合理的生產過程，以確保藥品質量符合法規(guī)要求；GLP檢查是指藥物非臨床研究質量管理規(guī)范檢查，是檢查藥物進行臨床前研究過程中是否遵循了基本準則；GCP檢查是指藥物臨床試驗質量管理規(guī)范檢查，是規(guī)范藥物臨床試驗全過程的檢查）。

我國藥品的注冊主要包括臨床試驗申請和藥品生產申請兩個步驟。以新藥注冊為例，必須首先申請臨床試驗，完成臨床研究后再申請進行藥品生產。臨床試驗申請審批流程主要包括：申請人完成藥物臨床前研究并提交注冊申請；省級藥品監(jiān)督管理部門對申報資料進行形式審查和現(xiàn)場核查，然后向CDE提交審查意見、核查報告、申報資料等；CDE組織技術審評并對通過審評的申請人發(fā)放臨床試驗批件。藥品生產申請審批流程與臨床試驗申請類似，不同之處在于最終需提交并通過CFDA的審核：申請人提交生產申報資料；省級藥品監(jiān)督管理部門審查/核查并報送至CDE；CDE組織技術審評并提交相關材料至CFDA；CFDA組織對生產過程現(xiàn)場檢查及抽樣復核；CDE綜合技術評審意見、現(xiàn)場檢查及抽樣結果等將審評意見報送至CFDA；CFDA依據(jù)CDE綜合審評意見，對符合規(guī)定的申請人發(fā)放新藥證書，若申請人已持有藥品生產許可證則同時向其發(fā)放藥品批準文號。

由此可見，與日本的新藥注冊與審評流程相比，我國的新藥注冊申請步驟更煩瑣，涉及不同級別的相關機構和人員更多。但與之對應的是，我國藥品注冊收費水平卻遠遠低于日本，這可能也是導致藥品注冊審評周期較長、工作效率難以持續(xù)提高的原因之一。

1.3 藥品注冊周期現(xiàn)狀

日本PMDA對藥品注冊有著嚴格的時間限制，其要求優(yōu)先審評藥品的注冊總時長（從申請日到審評通過日的總時長）應控制在9個月之內，而一般審評藥品的注冊總時長不應超過12個月。近年來，日本政府希望能進一步縮短藥品上市時間，因此PMDA第3期中期計劃的目標之一為：到2018年，注冊總時長合格的注冊藥品應達到注冊藥品總數(shù)的80%[5]。以一般審評藥品的審評周期為例，近年來PMDA的新藥注冊周期現(xiàn)狀見表1（注：表中數(shù)據(jù)源于PMDA 2015年度報告[5]，覆蓋了2004年4月及以后已經存檔的藥品申請，項目數(shù)量以藥品活性成分計算）。

由表1可知，2015年PMDA批準的一般審評新藥總數(shù)為79個，其中70%的藥品平均注冊時間為11.3個月，80%的藥品注冊平均總時長為11.7個月，已符合PMDA對注冊總時長的要求。雖然每年通過的藥品申請數(shù)量和注冊平均總時長僅有小幅變化，但注冊周期達到目標的藥品占比已從2011年的50%增長到2015年的70%，離PMDA第3期中期計劃的目標已相差不遠。短短5年間，PMDA的注冊效率不斷提高，反映了日本藥品注冊工作正在向高效和有序的方向不斷發(fā)展。

與日本相比較，我國藥品的注冊周期較長，高峰時期平均排隊時間甚至長達18個月，但2016年后整體情況有所改善[6]。2017年我國CFDA批準上市的藥品共394個（以藥品批準文號計），其中國產藥品278個、進口藥品116個。同年，CDE完成注冊申請9 680件，排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時期的22 000件降至4 000件，中藥、化學藥、生物制品各類注冊申請基本實現(xiàn)按法定時限完成審評，基本實現(xiàn)了解決藥品注冊積壓申請的工作目標[7]。較之于日本對藥品注冊周期有著嚴格控制標準，我國并未正式出臺與藥品注冊周期相關的政策法規(guī)。雖經各界努力，我國藥品注冊效率近年來有了大幅提高，但如何保持穩(wěn)定、持續(xù)的注冊審評效率，仍是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。

2 兩國藥品注冊收費標準及特點

2.1 日本藥品注冊收費標準

日本PMDA每年的年度報告規(guī)定了藥品注冊時申請人需交付的費用。根據(jù)《保障藥品、醫(yī)療器械、再生療法和細胞療法用品、基因療法用品和化妝品的質量、有效性和安全性法案》的有關條例，日本藥品注冊最新的收費標準[5]見表2、表3（注：“再注冊”指藥品已注冊內容的修訂注冊。第一類醫(yī)藥品為處方類新藥，患者必須得到醫(yī)師醫(yī)囑且需藥劑師確認后方可購買；第二類醫(yī)藥品是指非處方類新藥，大部分可直接在藥店購買。所有視察收費項涉及到視察人員海外出差時，則需加收海外差旅費，這部分費用視具體情況而定，暫未列入表中）。

由表2、表3可見，PMDA對于不同類型藥品和不同類型審評的收費標準不盡相同，但非常詳盡。注冊申請人可根據(jù)自身實際情況，繳納相應款項。

2.2 我國藥品注冊收費標準

2015年5月，我國CFDA公布了《藥品、醫(yī)療器械產品注冊收費標準》，具體收費標準[2]見表4。

2.3 日本藥品注冊收費標準的特點分析

2.3.1 收費標準分類明確、表述清晰 日本的藥品注冊收費屬于行政收費的一種，收費標準在PMDA每年的年度報告中公布。在該標準中，藥品注冊收費分為新藥注冊和再注冊收費兩大類，每一大類又分第一類醫(yī)藥品注冊和第二類醫(yī)藥品注冊收費兩類，每一類又可分為孤兒藥注冊和非孤兒藥注冊收費兩小類，因此藥品注冊的所有分類都能包含進該收費標準中。同時，每一類藥品注冊都將申請費用、視察費用、GMP/GLP/GCP檢查費用分開計算，體現(xiàn)了藥品注冊過程中不同工作環(huán)節(jié)的價值及差異性。另外，如涉及到審評人員海外出差，還需收取一定差旅費用。總體而言，PMDA的收費標準分類明確、表述清晰，使人一目了然。相對而言，我國的收費標準，僅寫明了藥品分類和不同分類下的注冊總費用，且未注明費用制定依據(jù)，整體較為粗略。

2.3.2 收費金額普遍較高 由表2、表3可見，日本藥品注冊收費的金額普遍較高。如第一類醫(yī)藥品中的非孤兒藥第一次注冊申請的總費用為36 218 400日元（折合約217.31萬元人民幣）。同期同類型申請中，英國藥品和健康產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）對新活性物質的注冊收費為9 710英鎊[8]（折合約9.71萬元人民幣）、美國《處方藥使用者收費法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）規(guī)定需要臨床數(shù)據(jù)的新藥注冊收費為2 335 200美元[9]（折合約163.46萬元人民幣）。可見，在上述幾個發(fā)達國家的同期同類型藥品注冊收費標準中，以日本最高，美國次之，而英國相對較低，這可能與英國藥品注冊收費體系的結構不同有關[8]。日本高額的注冊費用在一定程度上提高了藥品生產企業(yè)注冊門檻，減少了PMDA注冊審批的工作壓力。相對而言，我國的收費標準較低，在藥品注冊數(shù)量眾多且出現(xiàn)積壓的現(xiàn)狀下，低收費金額往往伴隨著低注冊門檻，這又將進一步加重注冊審評機構的工作負荷。

2.3.3 收費水平與藥品種類緊密相關 日本PMDA的藥品注冊收費水平與所申請藥品的種類有緊密聯(lián)系。PMDA將藥品分為第一類醫(yī)藥品與第二類醫(yī)藥品（即處方藥和非處方藥），在同期同種注冊申請中，前者的收費金額普遍更高，體現(xiàn)了管理標準不同（也意味著管理成本不同）的藥品在注冊時的差異。同時，每一類藥品注冊又分為孤兒藥注冊和非孤兒藥注冊，同類申請中的孤兒藥較之于非孤兒藥的收費金額更低，這體現(xiàn)了藥品的市場需求度和生產技術水平：市場需求較大、技術難度低的藥品，注冊費用較高；市場需求較小、技術難度高的藥品，注冊費用較低。相對而言，我國的藥品注冊費用的分類沒有如此細致，僅分為新藥注冊、仿制藥注冊、補充申請、再注冊4個大類，無法體現(xiàn)藥品的市場或技術特點。

3 日本藥品注冊收費標準對我國的啟示

3.1 修訂年度報告，增添藥品注冊收費標準

日本將藥品注冊收費標準列入PMDA年度報告中，且公布于PMDA官方網站，供公眾下載查看。這使得其歷年收費金額能夠及時調整和更新，且標準中的具體規(guī)定清晰，收費過程透明可見。而我國對外公開的CDE年度報告僅限于藥品注冊的類別、數(shù)量、歷年比對等方面，對機構運營特別是藥品注冊收費標準方面則涉及較少。筆者建議，應在我國CDE年度報告中作適當修訂，加入最新的藥品注冊收費標準，使收費過程更加明晰，也可使繳費主體更明確收費要求。

3.2 提高收費金額，保證藥品注冊有序進行

我國藥品注冊歷年來一直按照1995年制定的標準進行收費，直至2015年，CDE才啟用新的藥品注冊收費標準，其中收費金額明顯上漲：新藥臨床試驗注冊收費從6 000元漲至19.20萬元，漲幅為31倍；新藥生產注冊收費從29 300元漲至43.20萬元，漲幅近14倍[2]。但與其他國家特別是發(fā)達國家相比，我國的藥品注冊收費金額仍偏低。如新藥注冊一項，上漲后收費標準為43.20萬元，這僅相當于日本同類項目收費標準的五分之一。

與發(fā)達國家相比，我國申請藥品注冊的數(shù)量并不少，但藥品注冊與審評的經費往往得不到保障，這也是藥品注冊與審評效率低下的重要原因之一。目前，我國藥品注冊收費僅占機構運營總經費的小部分，而其他大部分審評經費仍來源于財政撥款，追溯其根源即來源于納稅人所交稅費。然而，一旦藥品通過注冊審評進入市場，藥品生產企業(yè)即可從中獲取利潤，將成為最直接的受益人。因此，藥品注冊與審評工作所需資金恰恰更應由繳費主體亦即藥品生產企業(yè)或上市持有人提供。因此，我國應進一步提高藥品注冊收費金額，使我國CDE的藥品注冊運行費用來源由以財政撥款為主的模式，轉變?yōu)橐运幤飞a企業(yè)繳費為主、財政撥款為輔的模式，這樣有利于為藥品注冊與審評工作提供更恰當且更充足的資金保障，從而有效提高注冊效率；同時，充足的資金也有助于更大程度地保證通過注冊的藥品的質量，間接提升CDE的機構形象。

3.3 細分收費項目，提升藥品注冊效率

日本PMDA藥品注冊收費標準按照新藥注冊、藥品再注冊，第一次申請、延展性申請，第一類醫(yī)藥品或第二類醫(yī)藥品、孤兒藥或非孤兒藥等進行細分，分類極為細致。同時，細化的收費項目也體現(xiàn)了藥品生產的難易程度，如第一類醫(yī)藥品比第二類醫(yī)藥品、非孤兒藥比孤兒藥的注冊費用就高出許多。這提示，PMDA細致、合理的藥品注冊分類，是其藥品注冊審評工作能高效開展的保證。

相較于日本PMDA，我國CDE藥品注冊收費項目的分類較為簡單（僅分為新藥、仿制藥、補充申請、再申請），既未提到審評人員外出的差旅費，也未能從收費上體現(xiàn)藥品生產的難易程度。筆者建議，可參照PMDA所制定的標準，將我國的藥品注冊收費標準細分為處方藥與非處方藥兩大類，進行分類收費；同時，建立注冊各環(huán)節(jié)分開收費的標準，明確每一環(huán)節(jié)的具體費用。另外，可適當降低同等條件下創(chuàng)新藥品的注冊費用，適當增加仿制藥（特別是技術難度較低的仿制藥）的注冊費用，以順應國家對產業(yè)創(chuàng)新的支持態(tài)勢。此舉有望在一定程度上緩解藥品同質化嚴重的問題，增加國產創(chuàng)新藥研發(fā)的積極性，提升醫(yī)藥行業(yè)對藥品的分類開發(fā)意識，進而也有利于加快我國藥品注冊審評速度。

3.4 設置反饋機制，及時修改收費不合理之處

日本PMDA的藥品注冊收費標準并非一成不變，相反，PMDA幾乎每年都會針對藥品注冊收費中的不合理之處進行修改。例如，由于通貨膨脹等多方面原因，原先對藥品收取的視察費用不足以保證視察工作的正常完成，因此自2013年起，PMDA對新藥注冊的視察費用標準進行了修改：第一類醫(yī)藥品（非孤兒藥）的視察費用由原來的6 559 600日元更改為6 747 000日元；第一類醫(yī)藥品（孤兒藥）的視察費用由原來的3 286 000日元更改為3 379 900日元等[10]。反觀我國CDE的注冊收費標準，自1995年制定標準以來，直至20年后才首次進行了收費標準調整，這對醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展來說是嚴重滯后的現(xiàn)象。

因此，在新注冊收費標準的實施過程中，我國應配套建立起一個收費標準反饋機制，如按期召開醫(yī)藥類專題會議，對藥品注冊收費方面的問題進行研討；向各級注冊機構收費部門了解新標準的實施狀況；與繳費主體建立溝通渠道，了解目前的收費標準是否有不合理之處。其目的都是為了凸顯藥品的注冊收費在藥品審評工作中的重要性，并及時對收費標準中的不合理之處進行調整，保證藥品注冊機構的經費來源。

4 結語

與日本相比，我國藥品注冊審評流程更為復雜、所涉及機構及人員更多，加之待審評的申請數(shù)量巨大，所以藥品注冊相關機構面臨的工作壓力很大；而我國相應的藥品注冊收費標準卻遠遠落后于目前藥品注冊工作的需求，已不能適應我國醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展速度。雖然兩國在基本國情、醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展水平、藥品管理體系等諸多方面均存在較大差異，藥品注冊收費標準存在差異有一定合理性，也符合現(xiàn)實情況，但是同時也要看到，日本在藥品注冊收費標準的制定和管理方面存在著明顯的優(yōu)勢，對提高藥品注冊工作效率、體現(xiàn)藥品的市場和技術特點提供了良好的助力。因此，我國相關部門應借鑒日本藥品注冊收費標準的成熟經驗，細化我國相應的收費分類、提高收費金額，從而為進一步提升我國藥品注冊工作效率和質量打下堅實的基礎。

參考文獻

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[10] PMDA.The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency annual report FY 2013：April 2013-March 2014[R/OL].[2018-01-19].http：//www.pmda.go.jp/files/000203634.pdf.

（收稿日期：2017-11-17 修回日期：2018-05-02）

（編輯：段思怡）