基于復雜網絡的2型糖尿病治療藥物分析

許少杰 楊帆 李海英 鄒兆重 李憶琴

中圖分類號 R969.3；R587.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1668-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.19

摘 要 目的：挖掘治療2型糖尿病的用藥規律，為臨床治療提供參考。方法：收集我院2012年1月-2017年6月807例2型糖尿病患者的臨床數據資料，借助Gephi 0.9.1軟件構建藥物配伍復雜網絡及各子網絡的可視化圖譜；運用MATLAB R2014a軟件進行主題模型挖掘，并從節點距離、度中心性兩個方面進行復雜網絡、子網絡和社團重疊結構分析，篩選出治療2型糖尿病及其并發癥的核心藥物。結果與結論：本研究構建的藥物配伍復雜網絡共有節點119個，邊24 412條，最大邊權重為378，使用頻次較高的藥物包括門冬胰島素注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、鹽酸二甲雙胍片、阿卡波糖片等。該網絡的平均距離為1.89，最大距離為4；89.90%的藥物的距離為1或2，各藥物間的聯系較為緊密；門冬胰島素注射液（0.914）、鹽酸二甲雙胍片（0.887）、伏格列波糖片（0.866）是該網絡中的核心藥物。共挖掘典型主題4個，分別為周圍神經病變、外周血管病變、脂代謝異常、微細血管病變。子網絡分析結果顯示，各典型主題均以降糖治療為基礎，并輔以神經營養、降壓、調脂以及改善視網膜病變的藥物等。通過復雜網絡分析所得的用藥規律與2型糖尿病相關指南及臨床實際相符，該方法在臨床數據挖掘中具有一定意義。

關鍵詞 復雜網絡；數據挖掘；2型糖尿病；用藥規律；子網絡；社團重疊；核心藥物

ABSTRACT OBJECTIVE： To excavate the drug use rules of type 2 diabetes， and to provide reference for clinical treatment. METHODS： Clinical data of 807 patients with type 2 diabetes were collected from our hospital during Jan. 2012-Jun. 2017. Complex network and subnetworks for drug compatibility and their visual chromatograms were established by Gephi 0.9.1 software. MATLAB R2014a software was used for topic model mining. The complex network， subnetworks and the overlapping structures of community were analyzed in respects of node distance and degree centrality. Core drugs for type 2 diabetes were screened. RESULTS & CONCLUSIONS： The drug complication complex network established in the study included 119 nodes and 24 412 edges with maximum edge weight of 378. Drugs with high frequency included Insulin aspart injection， Fluvastatin sodium extended release tablets， Metformin hydrochloride tablets， Acarbose tablets， etc. Average distance of network was 1.89， and maximum distance was 4. The distance of 89.90% drugs was 1 or 2， and the links between the various drugs were close. Insulin aspart injection （0.914）， Metformin hydrochloride tablets （0.887） and Voglibose tablets （0.866） were core drugs of the network. Totally 4 typical topics were excavated， including peripheral neuropathy， peripheral vascular disease， abnormal lipid metabolism and microangiopathy. Results of subnetwork analysis showed that typical topics were based on hypoglycemic therapy and supplemented by neurotrophic drugs， antihypertensive drugs， lipid regulating drugs and drugs for improvement of retinopathy. Complex network analysis showed that drug use regularity was in line with related guideline of type 2 diabetes and clinical practice. The method has practical significance of data mining in clinic.

KEYWORDS Complex network； Data mining； Type 2 diabetes； Medication rules； Subnetwork； Overlapping community； Core drugs

復雜網絡可以看作是一個節點眾多且節點間關系錯綜復雜的網絡結構。隨著對網絡研究的深入發展，網絡科學逐漸成為一門交叉學科，對計算機科學、物理學、生物學、數學乃至社會學和管理學等領域的研究均有著深遠的影響。例如，阿里巴巴、騰訊、百度、京東等知名企業都在密切關注著網絡數據的挖掘與分析，以期發現其中隱藏的規律并預測未來的行為[1]。網絡科學有著廣泛的實際應用前景，近年來也逐漸被應用于醫學領域隱性知識的探索與研究[2]。

2013年中華醫學會糖尿病學分會公布的糖尿病流行病學調查報告顯示，20歲以上人群糖尿病的患病率為9.7%，約1.5億人，我國已成為世界上糖尿病患者人數最多的國家[3]。隨著糖尿病病情的進展，患者容易出現累及心腦血管、神經、腎等多種威脅生命的慢性并發癥，且相關治療費用占全部醫療支出的絕大部分，給患者家庭及社會造成了沉重的經濟負擔[3]。因此，對糖尿病及其并發癥進行有針對性的藥物治療，具有十分重要的現實意義。為此，本研究采用復雜網絡分析方法，對2型糖尿病患者的臨床數據資料進行整理及網絡化處理，構建藥物配伍復雜網絡，并對網絡信息進行統計分析，同時在主題挖掘的基礎上，對相應子網絡中的社團重疊結構進行分析，挖掘其中隱藏的核心藥物，從而歸納臨床治療2型糖尿病的用藥規律，以期為其臨床治療提供數據支持與參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的2型糖尿病診斷及分型標準[4]；（2）年齡>18歲；（3）臨床數據資料完整。排除標準：（1）糖耐量受損（IGT）、空腹血糖異常（IFG）者；（2）診斷為1型糖尿病者；（3）繼發性糖尿病患者；（4）妊娠期糖尿病患者；（5）其他特殊類型糖尿病患者。

1.2 研究對象

收集2012年1月-2017年6月我院收治的2型糖尿病住院患者的臨床數據資料。共納入2型糖尿病患者807例，其中，男性456例（56.51%），女性351例（43.49%）；年齡24～91歲，平均年齡（51.93±14.83）歲；首次住院471例（58.36%），再次住院336例（41.64%）；平均住院時間（12.55±4.90）d；共涉及藥物119種，患者用藥最多的有14種，最少的有5種，平均用藥（10.43±3.57）種。

1.3 研究方法

對納入患者的臨床數據資料進行回顧性分析，包括：（1）患者的住院號、性別、年齡、入出院日期、住院時間、住院次數；（2）藥物名稱、規格、劑量、給藥方式、頻次及醫囑起止日期；（3）出院診斷等。

1.4 數據處理

本研究以藥物為節點、藥物間的配伍關系為邊、藥物配伍的頻次為邊權重（即藥物聯合應用的頻次數）進行分析。采用SPSS 22.0軟件錄入數據，節點度值的正態性分布檢驗采用Shapiro-Wilk檢驗；計量資料以x±s表示；計數資料以例數或率表示。采用Gephi 0.9.1軟件構建藥物配伍復雜網絡及各子網絡的可視化圖譜；運用MATLAB R2014a軟件的“Statistics toolbox”模塊對該網絡信息進行主題模型挖掘[5]；借助MATLAB R2014a軟件的“Network analysis toolbox”模塊，從節點距離、度中心性兩個方面進行復雜網絡、子網絡和社團重疊結構分析[6]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 藥物配伍復雜網絡的基本數據

以807例2型糖尿病患者的臨床數據資料為基礎，構建對應的藥物配伍復雜網絡。該網絡共有節點119個，邊24 412條，最大邊權重為378。高頻（藥物頻次/病例數×100%>8%）藥物配伍復雜網絡見圖1（圖中，節點顏色的深淺反映其度中心性的大小，下同）。使用頻次較高的藥物包括門冬胰島素注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、鹽酸二甲雙胍片、阿卡波糖片等，詳見表1。

2.2 藥物配伍復雜網絡的距離分析

復雜網絡中連接兩個節點最短路徑上的邊數稱為這兩個節點之間的距離。該藥物配伍復雜網絡的平均距離為1.89，最大距離為4（距離為1表示兩藥直接相連，距離為2表示兩藥需要第3個藥物間接相連，以此類推）。該網絡中大多數藥物（89.90%）的距離為1或2，提示各藥物間的聯系較為緊密，詳見表2[表中，“頻數”為某一特定距離在網絡中出現的次數；“比率”為頻數占總頻數的比例；“有效率”為頻數占剔除缺失樣本后的總頻數的比例（本研究無缺失樣本）；“累積率”為各距離對應有效率的合計值]。

2.3 藥物配伍復雜網絡的中心性研究

中心性研究可以挖掘出復雜網絡中的重要節點，具有重要的實際應用價值。本文采用標準化的度中心性（即網絡中某節點與其相鄰節點實際連接的邊數除以該節點在網絡中的理論最大連接邊數）來描述某節點在網絡中的重要性，節點的度中心性越大，說明其在網絡中越重要[7]。本研究結果顯示，該藥物配伍復雜網絡中各藥物節點的度中心性呈負偏態分布，119種藥物中，只有少數幾個藥物節點的度中心性較大[門冬胰島素注射液（0.914）、鹽酸二甲雙胍片（0.887）、伏格列波糖片（0.866）、甘精胰島素注射液（0.814）、小牛血去蛋白提取物注射液（0.783）、氟伐他汀鈉緩釋片（0.782）、氯沙坦鉀片（0.755）、阿托伐他汀鈣片（0.731）]，是網絡中的核心藥物，詳見表3。而絕大多數藥物節點的度中心性均小于0.5。

2.4 藥物配伍復雜網絡的主題模型研究

本課題組前期通過主題模型研究共挖掘出4個2型糖尿病的典型主題（見表4）[5]，分別以周圍神經病變、外周血管病變、脂代謝異常和微細血管病變為主要特征，4個主題的病例數之和占總病例數的90.8%，能很好地體現2型糖尿病并發癥的分布特征。

2.5 藥物配伍子網絡的社團重疊結構研究

復雜網絡由多個子網絡構成，對子網絡的研究可以了解復雜網絡的整體結構。在藥物配伍復雜網絡中，藥物配伍子網絡可理解為某一特定并發癥患者的用藥集。對子網絡的社團重疊區域進行研究，可以提取出該子網絡的社團重疊結構，即是子網絡的核心節點，可以理解為子網絡的核心藥物[6]（即針對某一特定并發癥患者的核心藥物）。

對“2.4”項下4個典型主題分別建立相應的子網絡，詳見圖2。以支持度10%為閾值，采用派系過濾算法（Clique percolation method，CPM）[8]對子網絡進行社團重疊結構分析，得出藥物配伍子網絡的核心藥物，結果見表5。從圖2及表5可以看出，各典型主題均以降糖為基礎，輔以對癥治療方案。其中，周圍神經病變輔以硫辛酸注射液、甲鈷胺分散片、維生素B6片等營養神經的藥物；外周血管病變輔以氯沙坦鉀片、苯磺酸氨氯地平片、酒石酸美托洛爾片等降壓藥物；脂代謝異常輔以他汀類調脂藥物；微細血管病變輔以氯沙坦鉀片、復方血栓通膠囊等具有腎臟保護作用的降壓藥物及改善視網膜病變的藥物。

3 討論

本研究以藥物為節點、藥物間的配伍關系為邊，藥物配伍的頻次為邊權重，構建藥物配伍復雜網絡，通過計算和分析復雜網絡的平均距離、度中心性及社團重疊結構等特征量度，挖掘網絡中隱藏的規律。網絡的平均距離體現了網絡中藥物間聯系的緊密度[6]，本研究構建的藥物配伍復雜網絡的平均距離為1.89，表明其中藥物的聯系比較緊密；節點的度中心性可提示網絡中的核心藥物[7]，本研究結果顯示，門冬胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片、伏格列波糖片的度中心性分別為0.914、0.887、0.866，是網絡中的核心藥物。

社團重疊結構是指內部節點聯系緊密而與外部節點聯系稀疏的結構，在藥物配伍復雜網絡中，可以把子網絡的社團重疊結構看作某一特定并發癥患者的核心治療藥物[1]。在實際的復雜網絡中，社團間存在某種程度上的相互重疊，有些節點可以同時屬于不同的社團，對社團重疊區域的節點進行研究，可以提取出子網絡的核心節點[1]。本研究中各子網絡的社團重疊結構分析結果顯示，周圍神經病變藥物配伍子網絡的核心藥物包括：門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片、伏格列波糖片、硫辛酸注射液、小牛血去蛋白提取物注射液、甲鈷胺分散片等；外周血管病變藥物配伍子網絡的核心藥物包括：門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片、阿卡波糖片、伏格列波糖片、馬來酸桂哌齊特注射液、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、氯沙坦鉀片、苯磺酸氨氯地平片等；脂代謝異常藥物配伍子網絡的核心藥物包括：門冬胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片、伏格列波糖片、氟伐他汀鈉緩釋片等；微細血管病變藥物配伍子網絡的核心藥物包括：門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液、伏格列波糖片、氯沙坦鉀片、小牛血去蛋白提取物注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、阿卡波糖片、復方血栓通膠囊等。

糖尿病病程長、血糖控制不佳等是2型糖尿病并發癥的主要危險因素[9]。生活方式干預是2型糖尿病的基礎措施，應貫徹于糖尿病治療的始終；單純生活方式調整未能有效控制血糖者，應開始使用口服降糖藥治療；若口服降糖藥治療效果不理想或者無效，則應使用胰島素聯合口服降糖藥治療，嚴格控制血糖水平以防止或延緩并發癥的發生與發展[3]。從上述研究結果可見，各子網絡的核心降糖藥物為門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片、伏格列波糖片等。門冬胰島素注射液聯合甘精胰島素注射液可有效降低血糖、血脂和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，縮短血糖達標時間，且低血糖發生率較低[10]。雙胍類可抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，減少葡萄糖的來源，增強肌肉等外周組織攝取和利用葡萄糖，抑制葡萄糖異生，增強胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放，減少肝糖的異生，從而發揮其降血糖作用[11]。α-葡萄糖苷酶是一類水解酶，可使多糖水解成為雙糖或寡糖，使雙糖水解成為單糖，以利于葡萄糖的吸收與利用，從而使血糖水平升高[11]。α-葡萄糖苷酶抑制劑（如伏格列波糖）通過抑制小腸內α-葡萄糖苷酶的活性，減慢人體對單糖（葡萄糖與果糖）的吸收速度，從而降低餐后血糖，并在一定程度上降低空腹血糖及餐后胰島素水平，調節胰島素分泌狀態，改善外周靶器官對胰島素的敏感性，從而減少患者的胰島素分泌量。該類藥物與雙胍類藥物聯合使用可更有效地改善患者的胰島素抵抗，療效顯著，且不易引起低血糖，安全性較高[11]。

糖尿病并發癥眾多，故臨床在降糖的基礎上，應輔以綜合對癥治療。心腦血管疾病是2型糖尿病最常見的并發癥，患者在控制血壓和血糖的基礎上，還應保護心、腦、腎等重要靶器官，糾正代謝紊亂狀態，并適當地進行抗血小板治療[3]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB，如氯沙坦鉀）作為合并心腦血管疾病的2型糖尿病患者的首選降壓藥物，可松弛患者的腎小球出球小動脈，降低腎小球毛細血管壓力，在降壓的同時還可降低血尿素氮、血肌酐、尿酸、尿微量白蛋白水平，從而保護患者的腎功能[12]。大量研究表明，對于糖耐量減低的患者，應用他汀類藥物可能會加快糖尿病進程；而對于伴有慢性并發癥的2型糖尿病患者而言，他汀類藥物可保護其腎功能，降低尿蛋白水平，減少視網膜黃斑水腫滲出，并可改善神經損傷，聯合降糖藥物對混合型血脂異常具有較好的療效，特別是對患者三酰甘油（TG）水平的控制，甚至可助其降至正常范圍內[13-14]。小牛血去蛋白提取物作為一種多成分的生物活性物質，可增加細胞對葡萄糖和氧的攝取與利用，從而促進細胞代謝，改善細胞狀態，促進組織增殖再生，在治療2型糖尿病所致周圍神經病變以及微細血管病變引起的疾病等方面具有廣泛的應用，且療效顯著[15]。甲鈷胺是修復損傷神經組織、改善神經傳導速度的藥物；硫辛酸是一種天然強效的抗氧劑，可清除體內的多種活性氧介質，通過抑制神經內氧化應激狀態、擴增神經營養血管內血流量、加快神經傳導速度、增強神經Na+-K+-腺苷三磷酸（ATP）酶活性等機制來改善糖尿病周圍神經病變癥狀。兩者聯合使用可起到協同增效的作用，能有效改善患者的神經傳導速度[16]。復方血栓通膠囊主治血瘀兼氣陰兩虛證患者的視網膜靜脈阻塞，其組方中含有三七、黃芪、丹參、玄參，具有擴張血管、提高抗缺氧能力、降低血小板聚集、降低血液黏度、改善血液微循環之功效，可改善2型糖尿病視網膜病變患者的血液流變學，并促進視網膜出血及滲出物的吸收，使2型糖尿病視網膜病變患者視力及眼底病變得以改善[17]。上述分析結果與《中國2型糖尿病防治指南》[3]提倡的治療原則基本相符，且與內分泌科臨床實際用藥情況基本一致。

本研究采用復雜網絡分析方法，從臨床數據資料中挖掘治療2型糖尿病的用藥規律，研究結果表明通過該方法歸納得到的用藥規律具有臨床實際意義。但本研究收集的病例有限，結論難免會存在一定的局限性，且未對并發癥的程度及用藥的劑量進行分層分析。故本課題組將在后續工作中繼續完善相關病例及臨床數據，并進行相對應的分層研究及驗證，以便更好地為臨床治療提供數據支持及幫助。

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（收稿日期：2017-10-13 修回日期：2018-04-16）

（編輯：張元媛）