顱內動脈瘤破裂危險因素的臨床研究

郝以姝 楊宇宏 張志珺

未破裂顱內動脈瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIAs）在全球成年人群中患病率約為3.2%[1]。高分辨率MRI等神經影像學技術的不斷發展成熟使UIAs的檢出率日益增高，研究顯示UIAs的年破裂率大約在0.8%～2.0%[2-3]，表明大多數顱內動脈瘤（intracranial aneurysms，IAs）終生不會破裂。但由于各種不確定因素的存在，IAs一旦發生破裂，引起的蛛網膜下腔出血具有較高的致死率和致殘率，為非創傷性蛛網膜下腔出血的最主要原因（80%～85%）[4]。近些年，對UIAs破裂危險因素的研究較多，但由于其病理生理學機制和自然史的復雜性，各研究仍存在爭議，尚未形成統一定論。因此，本研究回顧性分析IAs患者的臨床資料，探討IAs自然病程中發生破裂的可能危險因素，以期為臨床實踐提供參考，現將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2008年1月至2016年3月東南大學附屬中大醫院的IAs患者183例（動脈瘤227個），根據動脈瘤破裂與否將其分為未破裂組和破裂組。未破裂組91例（動脈瘤111個），男 41例，女50例，年齡36～84（62.79±1.14）歲；破裂組 92例（動脈瘤 116個），男 26例，女 66 例，年齡 37～84（59.44±1.20）歲。納入標準：（1）IAs未破裂和破裂均由顱腦DSA或者CTA檢查確診；（2）臨床資料完整；（3）患者知情同意。排除標準：（1）自發性蛛網膜下腔出血但經全腦血管DSA檢查未發現IAs；（2） 創傷、感染導致的 IAs；（3）IAs合并動靜脈畸形、煙霧病、腦腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 比較兩組患者一般資料 對兩組患者性別、年齡、合并基礎疾病（高血壓病、糖尿病、高脂血癥）、煙酒史等情況及血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（ApoA-1）、載脂蛋白 B（ApoB）、脂蛋白 a等指標進行比較。

1.2.2 比較兩組患者IAs影像學資料 應用德國西門子公司超高速64層螺旋CTA及美國GE公司大平板DSA，明確動脈瘤部位，根據顱內動脈Williams環的構成形成動脈瘤部位1，包括：后交通動脈、前交通動脈、大腦中動脈、頸內動脈、椎基底動脈、大腦前動脈及大腦后動脈，進一步對這7個部位進行整合形成動脈瘤部位2，包括前循環（除外后交通動脈）、后交通動脈及后循環進行比較。將動脈瘤數量分為單發和多發，其中≥2個動脈瘤為多發動脈瘤；測量瘤體最大直徑，分為＜7mm、7～＜10mm、10～＜20mm；將動脈瘤形態分為規則與不規則，有子囊、瘤體呈分葉狀的為不規則形態動脈瘤。

1.3 IAs破裂風險預測模型（PHASES）評分及生長風險預測模型（ELAPSS）評分 （1）ELAPSS模型：為2017年Backes等[5]提出的IAs生長預測評分模型，該模型包括6個預測因子：早期蛛網膜下腔出血病史、動脈瘤部位、年齡、人口學信息、動脈瘤大小、動脈瘤形狀，根據患者的ELAPSS評分可預測3年和5年動脈瘤生長的風險。（2）PHASES模型：為2014年Greving等[6]提出的UIAs破裂風險預測評分模型，該模型包括6個預測因子：種族、高血壓、年齡、動脈瘤大小、既往蛛網膜下腔出血病史、動脈瘤部位，基于該評分可評估動脈瘤5年累積破裂率。

1.4 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。使用logistic回歸分析進行變量篩選。采用PHASES和ELAPSS評分模型比較兩組評分，進一步采用ROC曲線評價PHASES評分對IAs破裂的預測價值，并確定最佳界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床一般資料的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床一般資料的比較

由表1可見，破裂組年齡＜50歲、女性、高血壓患者所占比例顯著高于未破裂組，而糖尿病患者所占比例顯著低于未破裂組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者吸煙、飲酒、血脂情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者動脈瘤特征的比較 見表2。

表2 兩組患者動脈瘤特征的比較[個（%）]

由表2可見，破裂組后交通動脈、前交通動脈及后循環動脈瘤、不規則形態動脈瘤、大直徑（10～＜20mm）動脈瘤所占比例顯著高于未破裂組，差異有統計學意義（均P＜0.05）。此外，未破裂組中，多發動脈瘤患者17例（18.7%），與破裂組20例（21.7%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.265，P ＞0.05）。

2.3 IAs破裂危險因素logistic回歸分析 見表3。

表3 IAs破裂危險因素的logistic回歸分析

由表3可見，年齡＜50歲、高血壓、后交通動脈動脈瘤和后循環動脈瘤、形態不規則動脈瘤等危險因素顯著增加動脈瘤破裂風險，而糖尿病降低了破裂風險（均P＜0.05）。

2.4 兩組的ELAPSS評分、PHASES評分比較 見表4。

由表4可見，破裂組ELAPSS和PHASES模型評分均顯著高于未破裂組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。進一步采用ROC曲線對PHASES評分模型進行評價，分析結果見圖1。

表4 兩組的ELAPSS評分、PHASES評分比較

圖1 PHASES評分預測IAs破裂的ROC曲線

由圖1可見，PHASES評分模型預測IAs破裂的ROC AUC為0.668，有統計學意義（P=0.000），根據靈敏度和特異度之和最大的方法確定PHASES評分模型預測IAs破裂的最佳界值為4.5分。

3 討論

IAs的患病率隨著人群年齡的增加呈上升趨勢[7]，但年齡對IAs破裂的影響，目前研究尚不統一。Greving等[6]發現年齡＞70歲為IAs破裂的獨立危險因素，Wermer等[8]也得出類似結論；其風險的增加可能與老年人動脈血管壁硬化、順應性下降、脆性增加有關。而近幾年對直徑＜5mm或7mm的顱內小動脈瘤研究則得出相反結論：年齡＜50歲患者IAs破裂風險顯著增加[9-10]。本研究提示：年齡＜50歲為獨立危險因素。結合研究對象特點，分析可能的原因：（1）與老年人群相比，＜50歲的中青年患者可能存在更多因生活事件引起情緒激動、血壓急劇改變，從而導致動脈瘤破裂。在本研究中，破裂組＜50歲患者在發病前多有爬山、打麻將、性生活、與他人爭吵、田間劇烈勞動、急性大量飲酒、體位急劇改變等誘因。（2）年齡＜50歲的IAs患者雖無動脈硬化的危險因素，但可能存在一些遺傳因素導致血管壁結構先天缺陷，該類患者破裂風險更大。（3）＜50歲的IAs患者對高血壓的知曉率、重視率較低，未能做好控制血壓等急性腦卒中的二級預防工作。破裂組＜50歲的高血壓患者共14例，其中僅有2例規律使用降壓藥物，余12例未曾使用藥物或者不規律用藥，血壓控制不理想。而高血壓在IAs的發生、發展和破裂中所起的作用一直以來備受關注。無論研究設計如何，研究多傾向于高血壓可導致IAs體積增大、破裂風險增加[6,9]，其可能的病理生理學機制為：（1）高血壓直接增加了動脈瘤壁機械應力；（2）高血壓激活了局部腎素-血管緊張素系統，從而引起血管炎癥反應、管壁彈力蛋白降解和血管壁的重塑[11-13]。Tada等[14]在老鼠動脈瘤模型中發現使用肼苯達嗪、甲巰丙脯酸、氯沙坦控制血壓可明顯降低動脈瘤的破裂率，但目前尚無在人群中的試驗證實。芬蘭庫奧皮奧的研究則為“降壓藥可預防UIAs發展”這一觀點提供了間接證據[15]，研究顯示：未破裂組有更多的患者服用抗高血壓藥，而RIAs組則有更多的患者血壓控制不佳。

糖尿病或慢性血糖增高與IAs破裂的大樣本研究較少，且研究結果顯示：高血糖和IAs的關系并不明確[16-17]。本研究發現破裂組糖尿病患者比例顯著低于未破裂組，分析原因：（1）與未破裂組相比，破裂組患者相對年輕化，＜50歲患者比例顯著增高（20.7%＞8.7%），糖尿病患病率相對較低；（2）未破裂組患者主要來源于我院神經內科、老年科、內分泌科，這些科室注重患者血糖的監測和管理，糖尿病漏診率低；而破裂組大部分蛛網膜下腔出血患者入院時即存在意識障礙、循環障礙和嚴重肢體偏癱，直接入我院神經外科、介入科和重癥監護室治療，以上科室更多關注患者生命體征的平穩，而容易忽略糖化血紅蛋白、口服葡萄糖耐量試驗等檢查，糖尿病漏診率相對較高；（3）本臨床研究局限于“有無糖尿病”的定性研究，尚未對患者平素血糖控制水平、慢性高血糖引起的微小血管病變等進行系統評估。

2015年《Stroke》雜志發布的UIAs患者管理指南指出：對UIAs破裂風險進行的前瞻性研究一致認可動脈瘤大小和部位的預測作用[7]。大體積動脈瘤破裂風險更高，Akio等[18]發現直徑 3～4mm、5～6mm、7～9mm、10～24mm、≥25mm的IAs年破裂率分別為0.36%、0.50%、1.69%、4.37%和33.40%。本研究中，破裂組IAs平均直徑更大，但logistic回歸分析發現差異無統計學意義，仍有待于后期提高樣本數量進一步驗證。前交通和后交通動脈瘤、前循環和后循環動脈瘤破裂風險的高低，目前尚未得到統一結論。Wiebers等[19]對1 692例患者（2 686個UIAs）平均隨訪4.1年，發現無蛛網膜下腔出血病史、直徑＜7mm組的前循環動脈瘤無破裂，而后循環、后交通動脈瘤破裂風險達2.5%/年；2007年一項大型的UIAs匯總分析也顯示后交通動脈瘤為獨立危險因素[8]。而2010年來自日本的研究則發現破裂的IAs均位于前循環，與上述研究結果相矛盾[9]。IAs部位的差異對破裂風險的影響可能與種族相關，由于日本和芬蘭患者破裂風險明顯高于中國、除芬蘭以外的歐洲、北美等地區的其他種族[5-6]，因此以日本人群為研究對象的結果是否適用于其他種族仍有待考量。本回顧性研究發現后交通、后循環動脈瘤為破裂的顯著獨立危險因素，同上述大樣本的歐洲研究結果一致。

除了部位，IAs的形態在其自然史中同樣扮演重要角色，2012年Akio等[18]研究指出，形態不規則的IAs具有低壁切應力、高振蕩切變指數的血流動力學特征，因而更容易發生破裂。本研究中，無論是單因素分析還是多因素分析，動脈瘤形態的不規則均可顯著增加動脈瘤破裂風險。

患者自身各因素及IAs的特征均影響IAs的形成、生長和破裂。最新的UIAs相關評分模型-ELAPSS、PHASES評分[5-6]，可對相關危險因素進行量化分析，從而對IAs生長和破裂風險實現更為全面綜合的評估。兩種評分模型納入的因素都是臨床上容易收集的資料，因此模型的實際可行性強。本研究中，破裂組患者ELAPSS評分和PHASES評分均顯著增高。ELAPSS評分用于預測IAs生長風險，破裂組評分高可間接提示具有高生長傾向性的動脈瘤更容易破裂，同Pablo等[20]研究結果相似。新近發表的一項Meta分析也顯示：在對IAs患者的4年隨訪中發現，與大小穩定者相比，有生長傾向性的IAs更易破裂，前者年破裂發生率為0.1%，后者為3.0%[21]。本研究的PHASES評分ROC曲線分析結果提示，臨床上該評分模型可用于預測IAs5年破裂風險，最佳界值為4.5分。

綜上所述，IAs破裂的發生是多因素共同參與的，本研究樣本量較小，且對部分危險因素的分析局限于定性研究，仍需要大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步證實。