外周血PLT等相關(guān)參數(shù)預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的價值

李子軍 鄭雅琴 徐仙鳳 劉敏

卵巢惡性腫瘤是婦科常見惡性腫瘤，亦是病死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。卵巢惡性腫瘤早期往往無任何癥狀，70%的患者發(fā)現(xiàn)時已進入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年存活率僅為40%[1]，而早期發(fā)現(xiàn)并診斷治療后5年存活率可達90%，因此早期診斷十分重要。CA125是目前預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的首選指標[2]，但其靈敏度和特異度較低，臨床診斷價值有限。目前雖然聯(lián)合了人附睪蛋白-4[3]和影像學(xué)指標等進行診斷，但也僅僅提高了早期診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度，而且在基層推廣受限較多，不宜在基層婦科臨床實用。PLT、血小板/淋巴細胞比值（PLR）和中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）等外周血相關(guān)參數(shù)是反映炎癥最常使用的指標，具有簡單易行、成本低、可反復(fù)檢測的優(yōu)點。Karaman等[4]研究發(fā)現(xiàn)NLR在預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤中有較高的臨床價值，同時越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PLT、血小板增多癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)[5-7]。基于上述炎癥介質(zhì)在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)發(fā)中的作用及其相關(guān)分子機制研究的成果[4-7]，筆者就PLT、PLR、NLR等外周血相關(guān)參數(shù)與卵巢惡性腫瘤預(yù)測和診斷的關(guān)系進行了深入研究，期望發(fā)現(xiàn)一個簡單可行、適宜基層醫(yī)院的可以預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的指標。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2006年1月至2016年1月因附件包塊在本院住院的患者586例，所有患者術(shù)前均經(jīng)B超檢查或其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)附件包塊。術(shù)后病理確診卵巢來源的良性腫瘤患者236例，惡性腫瘤患者106例。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009年卵巢癌臨床指南中的臨床手術(shù)分期標準對106例卵巢惡性腫瘤患者進行分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期55例，Ⅳ期16例。其中Ⅰ期和Ⅱ期為早期，Ⅲ期和Ⅳ期為晚期。按照是否行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”分為理想減滅術(shù)組54例和非理想減滅術(shù)組52例。

1.2 方法 342例卵巢腫瘤患者術(shù)前1d及術(shù)后1周空腹采集外周靜脈血4ml，置入含有乙二胺四乙酸二鉀的血常規(guī)專用管，常溫送檢。采用全自動血液分析儀檢測PLT、淋巴細胞計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)，并計算PLR和NLR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間和組內(nèi)比較均采用Mann-Whitney U檢驗。將342例卵巢腫瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相關(guān)參數(shù)繪制ROC曲線，分析各參數(shù)的截斷值、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值（PPV）和陰性預(yù)測值（NPV）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 342例卵巢良、惡性腫瘤患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較 卵巢良、惡性腫瘤患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。但卵巢惡性腫瘤患者術(shù)前或術(shù)后PLT、PLR和NLR均高于卵巢良性腫瘤患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 342例卵巢良、惡性腫瘤患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較

2.2 外周血相關(guān)參數(shù)ROC曲線反應(yīng)情況 將342例卵巢腫瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相關(guān)參數(shù)繪制ROC曲線（圖1），評估AUC，并分析各參數(shù)臨床診斷卵巢惡性腫瘤的理想截斷值，根據(jù)各自理想截斷值比較其各參數(shù)預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度、特異度、PPV和NPV。在各自理想截斷值下，NLR相較于PLT具有較高的靈敏度、特異度、PPV和NPV，相較于PLR具有較高的特異度、PPV和NPV，見表2。

2.3 106例卵巢惡性腫瘤患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較 106例卵巢惡性腫瘤患者中，因卵巢惡性腫瘤期別較晚而未能行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”的患者有52例，均為晚期，其中Ⅲ期36例，Ⅳ期16例；而行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”的患者有54例，其中Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期19例（均為浙江省腫瘤醫(yī)院教授主刀）。理想減滅術(shù)組患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；非理想減滅術(shù)組患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表 3。

圖1 342例卵巢腫瘤患者外周血相關(guān)參數(shù)的ROC曲線

表2 342例卵巢腫瘤患者外周血相關(guān)參數(shù)ROC曲線反應(yīng)情況

表3 106例卵巢惡性腫瘤患者手術(shù)前后PLT、PLR和NLR比較

3 討論

1863年Vichow等首次把癌癥和炎癥細胞聯(lián)系起來。越來越多的研究證實腫瘤相關(guān)炎癥因子，如CA125、WBC、中性粒細胞、PLT等參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并且和腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[8-10]。

3.1 卵巢惡性腫瘤與PLT的關(guān)系 1872年Reiss首次報道了PLT升高可能與惡性腫瘤有關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)實體惡性腫瘤的患者伴有不同程度的PLT增多現(xiàn)象，尤其晚期伴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，其PLT明顯升高，可達30%～50%[11]。這在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域，如外陰癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌[12-13]中亦有研究證實，研究發(fā)現(xiàn)PLT可以作為預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的重要指標。眾所周知，卵巢惡性腫瘤早期往往無任何癥狀，70%的患者發(fā)現(xiàn)時已進入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），晚期卵巢惡性腫瘤患者5年存活率僅40%，而早期卵巢惡性腫瘤患者可達90%。本研究106例卵巢惡性腫瘤患者中，僅35例為早期，其余71例均為晚期，與Jemal等[1]報道一致。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)PLT升高可早期診斷卵巢惡性腫瘤，這與本研究相符。本研究從342例卵巢腫瘤患者PLT的ROC曲線分析得出：若將截斷值設(shè)定在200.50時，靈敏度和特異度分別為92.50%和69.60%。但若將理想截斷值提高可能獲得更好的診斷和預(yù)測效果，有研究報道截斷值設(shè)定在350.00時，其診斷晚期卵巢癌的靈敏度為98.00%，特異度達100.00%，PPV和NPV均獲得理想結(jié)果[14-17]，這亦表明PLT的診斷高效性與其理想截斷值明顯相關(guān)。

3.2 卵巢惡性腫瘤與PLR和NLR的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)PLR和NLR可以作為一個獨立指標用于卵巢上皮性惡性腫瘤的早期診斷和分期[18-22]。本研究發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤患者術(shù)前或術(shù)后PLR均高于卵巢良性腫瘤患者，其ROC曲線顯示：理想截斷值設(shè)定在50.76時，其靈敏度和特異度分別為100.00%和69.50%，而PPV和NPV分別為69.74%和78.93%。PLR具有較高的靈敏度，其特異度亦高于較臨床常用的CA125（截斷值設(shè)定在35IU/L時，特異度為65%），相對于PLT具有更高的靈敏度和相近的特異度，這與研究發(fā)現(xiàn)PLR相對于PLT在預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤中有更高的臨床價值基本相符[14,23]，故PLR有望作為預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤的有效指標。NLR作為一個炎癥指標，可用來評價中性粒細胞依賴性促腫瘤炎癥和淋巴細胞相關(guān)抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的系統(tǒng)性的潛在平衡。研究發(fā)現(xiàn)多種不同部位惡性腫瘤（如胃癌[24]、結(jié)腸癌[25]、食管癌[26]、肺癌[27]等）患者 NLR 可呈高水平，提示高水平NLR可使機體處于促腫瘤炎癥增加，而抗腫瘤免疫能力減弱的狀態(tài)，并且與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤患者術(shù)前或術(shù)后NLR均高于卵巢良性腫瘤患者，其ROC曲線顯示：理想截斷值設(shè)定在2.15時具有較高的靈敏度（98.00%）和特異度（83.02%），其PPV和NPV分別為97.25%和86.76%，可替代CA125來早期預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤。

3.3 PLT、PLR和NLR對手術(shù)結(jié)局的評價 本研究發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤患者術(shù)后PLT、PLR和NLR并未明顯下降，這與相關(guān)研究結(jié)果[19,21-22,28]截然不同。進一步分析發(fā)現(xiàn)：本研究106例卵巢惡性腫瘤患者中，52例卵巢惡性腫瘤患者未能行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”，這可能是導(dǎo)致術(shù)后PLT、PLR下降不明顯的原因，究其根源可能系基層醫(yī)院缺乏婦科腫瘤專科醫(yī)師，無法達到對晚期卵巢癌（Ⅲ～Ⅳ期）行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”的手術(shù)水準。進一步重新分組分析后發(fā)現(xiàn)行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”術(shù)后PLT、PLR和NLR均較術(shù)前明顯下降，更能充分說明PLT、PLR和NLR可以用來評估和判斷手術(shù)是否理想或徹底，進一步說明PLT、PLR和NLR術(shù)后下降或許可以用來預(yù)測卵巢惡性腫瘤的預(yù)后。近期，在《Cell Physiol Biochem》上發(fā)表了一篇有關(guān)評估NLR與卵巢惡性腫瘤預(yù)后意義的薈萃分析和系統(tǒng)評價[28]。該評價對包含3 854例患者的12項相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行了Meta分析，以獲得NLR對卵巢惡性腫瘤預(yù)后意義的更準確評估，該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR水平患者總體生存率較低（HR=1.69，95%CI：1.29～2.22），并且有更短的無進展生存率。本研究雖然未進一步研究NLR與生存率的關(guān)系，但通過行“理想腫瘤細胞減滅術(shù)”術(shù)后NLR明顯下降及晚期卵巢惡性腫瘤術(shù)前較高NLR可以間接推斷出NLR手術(shù)前后水平的變化對卵巢惡性腫瘤的預(yù)后和分期可能具有極其重要的臨床意義，這亦完全符合國外研究結(jié)果[29-30]。

總之，外周血中腫瘤相關(guān)炎癥細胞，如中性粒細胞，通過釋放血管內(nèi)皮生長因子、細胞生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及NF-κB等一系列的炎癥介質(zhì)，促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和侵襲，并且誘發(fā)更多的炎癥細胞參與。而在惡性腫瘤的進展中PLT的增加可能加強了腫瘤細胞的黏附性和聚集性，同時高PLT會釋放和產(chǎn)生一系列血小板源性生長因子，如活化的血小板釋放溶血磷脂酸，這一脂質(zhì)信號分子與其相應(yīng)的受體結(jié)合后可介導(dǎo)廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[30-32]，這些效應(yīng)包括促進腫瘤細胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤細胞的凋亡，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生及進展[33]。由此可見，NLR在預(yù)測和診斷卵巢惡性腫瘤方面具有較高的臨床價值，同時PLT、NLR和PLR可作為評價手術(shù)徹底性的臨床指標。