IGF-I與IGFBP-1預測子癇前期發生的價值

陳文增 朱光 熊智慧 魏婧

臨床上通常將孕婦孕前血壓正常而于妊娠20周后發生尿蛋白和高血壓的特發病定義為子癇前期（preeclampsia，PE），其發病率約為5%，可累及多個臟器，嚴重者可引發母嬰死亡[1]。PE多發生于妊娠中晚期，發病機制至今尚未完全明確，由于其可引發嚴重后果，故而如何預測PE已經成為了一個重點課題。梅吉等[2]研究發現妊娠早期的有關血清指標可以反映PE狀況。金爽等[3]研究顯示，在妊娠早期階段，某些生長因子可觸發炎癥反應，使得氧化應激反應發生。胰島素樣生長因子（IGFs）是一種胎盤蛋白，胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）可調節IGFs的表達。張俊榮等[4]研究顯示胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP-1）的表達可能與PE發生具有密切關系。本研究采用ELISA試劑盒檢測孕11～13周母體血清中的IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，探討妊娠早期IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平預測PE發生的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 以2012年2月至2015年5月在本院門診檢查的539例妊娠婦女血清樣本為基礎，經門診定期隨訪，在妊娠20周后診斷為PE的孕婦共52例，將其設為研究組，同時選取同期180例健康孕婦為對照組。PE診斷標準[5]：妊娠20周后出現收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg伴有蛋白尿≥0.3g/24h，或隨機尿蛋白(+)。對照組健康孕婦的選取標準：孕前及妊娠后均未發現高血壓，無系統性紅斑狼瘡、類風濕等風濕免疫性疾病，無肝臟、腎臟等全身性疾病或慢性消耗性疾病，無糖尿病、甲狀腺功能亢進或減退癥等，并定期隨訪至分娩。兩組孕婦年齡、BMI、臍血流指數、收縮壓、舒張壓、采血孕周、初產數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；但與對照組比較，研究組分娩孕周較短、新生兒出生體重較輕，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

1.2 方法 兩組研究對象均于孕11～13周留取晨起空腹肘靜脈血5ml，靜置2h后3 000r/min離心20min，分離血清，于－80℃冰箱冷藏待測。采用ELISA試劑盒（美國ALPCO公司）檢測血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，所有檢測均在標準實驗室并嚴格按照說明書操作進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線評價血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平預測PE發生的效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦IGF-Ⅰ、IGFBP-1值比較 研究組血清

IGF-Ⅰ水平明顯高于對照組，IGFBP-1水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 兩組孕婦一般資料比較

表2 兩組孕婦血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平比較（ng/ml）

2.2 血清IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平預測PE發生的效能 血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1對PE預測均具有較高的靈敏度，其中IGF-Ⅰ預測PE發生的靈敏度為85.01%，特異度為 80.43%，AUC 為 0.865，95%CI：0.811～0.921，P＜0.05；IGFBP-1預測PE發生的靈敏度為78.10%，特異度為 79.65%，AUC 為 0.679，95%CI：0.627～0.752，P＜0.05；聯合檢測IGF-Ⅰ及IGFBP-1預測PE發生的靈敏度為80.23%，特異度為84.20%，AUC 為 0.845，95%CI：0.785～0.894，P＜0.05，見圖 1。

3 討論

雖然PE的發病原因和機制尚未完全明確，但其發病嚴重時可導致孕產婦和圍生兒死亡。近年來研究發現IGFs及IGFBPs可能與PE的發病相關，使其逐漸成為研究熱點。沈婷等[6]研究顯示，在妊娠早、中期階段，孕婦血清中IGFs及IGFBPs表達發生波動和改變時常預示PE的發生。劉春艷等[7]研究顯示，妊娠期如果IGF-Ⅰ表達水平過低且IGFBP-1水平升高，可能預示PE高風險，但孕周不同的孕產婦IGFs和IGFBPs表達變化趨勢及其是否適合于PE預測仍有不少爭議。此外，還有結果截然不同的研究顯示，IGF-Ⅰ升高且IGFBP-1降低可能預示著容易發生PE[8]。高麗等[9]研究顯示，在妊娠早期，PE患者IGFBP-1表達水平在不同時間段均會有所不同。在大多數研究中，采集樣本所處的孕周各不相同，因此，筆者認為在不同孕周分別進行指標測定分析可能有助于提高整個預測的準確性。

本研究筆者以妊娠婦女在孕11～13周前瞻性留取的外周血液樣本為基礎，采用ELISA試劑盒檢測血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1水平，經過定期門診產檢，篩查出52例PE患者，與同期產檢的180例健康孕婦進行對比，結果顯示，孕早期IGF-Ⅰ水平的增加與PE發病具有緊密關系。胎盤功能失調引發的IGFs活性增加可能刺激持續分泌胎盤生長激素，引發PE發病，而IGFBP-1則可對IGF-Ⅰ的活性進行有效調節。研究組孕11～13周血清IGFBP-1水平明顯低于對照組，與Sifakis等[10]研究結果一致。本研究發現，以IGF-Ⅰ和IGFBP-1為單一指標預測PE時，AUC分別為0.865和0.679，當聯合檢測IGF-Ⅰ和IGFBP-1預測PE時，其AUC為0.845，這提示單獨以血清中IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平來預測PE價值較高，而且聯合檢測并未能顯著提高PE檢出率。為準確分析IGF-Ⅰ及IGFBP-1在PE早期預測診斷中的價值，本研究排除了既往患有糖尿病、高血壓、系統性紅斑狼瘡、類風濕、甲狀腺功能亢進或減退癥等內科疾患，并將參與研究的孕婦定期隨訪至分娩。由于本研究PE孕婦較少，故無法分析IGF-Ⅰ、IGFBP-1的變化在早發型、晚發型PE中是否有區別，尚待更多深入研究。

本研究顯示，孕11～13周血清IGF-Ⅰ水平升高及IGFBP-1水平降低的孕婦伴隨更高PE風險。雖然在臨床上，IGF-Ⅰ及IGFBP-1變化誘發PE的病理仍需探討，但是單獨檢測IGF-Ⅰ及IGFBP-1有助于PE的早期預測。