重組人尿激酶原在急性心肌梗死中的研究進展

安雪聰 劉曉堃 寧海珊 張伯亨 曹麗紅 張陽 姚家雪 張岱曦

【摘要】溶栓藥物在急性心肌梗死的治療中占有重要地位。溶栓藥的出現使該病的病死率大幅下降。由于傳統溶栓藥較多的出血不良反應，限制了其在臨床中的應用。新型溶栓藥重組人尿激酶原，顯示出其與傳統溶栓藥相比較強的穩定性、安全性和功效以及增強的纖維蛋白特異性的理想特性，近年來受到了廣泛關注，此文就近年來尿激酶原在急性心肌梗死中的研究給予綜述。

【關鍵詞】重組人尿激酶原；急性心肌梗死

【中圖分類號】R542.22 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.15..02

近年來，由于高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、肥胖等和與年齡有關的風險，急性心肌梗死的發病率呈現出逐年升高的趨勢。由于該病較高的致死率，盡早恢復心肌組織的血液灌注對急性心肌梗死的治療便具有重要意義。重組人尿激酶原是尿激酶的前體，進入血液后吸附在血栓表面被激活，轉變為尿激酶，使血栓迅速溶解，在急性心肌梗死的溶栓治療中占有不可忽視的地位。

1 重組人尿激酶原的給藥劑量與給藥方式

溶栓藥物的安全性受到臨床醫生的廣泛關注。藥物的療效與安全性絕大部分體現在給藥劑量上，藥物的給藥方式與劑量不同，療效不同。

靜脈溶栓是通過靜脈給藥的方法，使藥物濃度迅速達到峰值，發揮溶解冠狀動脈內血栓的作用，是目前臨床上較易實施的一種解除冠脈阻塞的方法[1]。由李天德[2]報告的尿激酶原治療急性心肌梗死的臨床試驗中，研究者靜脈應用重組人尿激酶原50 mg和60 mg溶栓后90 min冠脈血管再通率差異無統計學意義。寧榮霞等人[3]用尿激酶原50 mg與60 mg與尿激酶做對比觀察，在溶栓后90 min進行冠狀動脈造影，實驗顯示尿激酶原50 mg的梗死相關動脈再通率為77.3%，60 mg為76.2%，兩組差異無意義。尿激酶原50 mg～60 mg的劑量靜脈應用，經過大量臨床試驗證明，是安全、有效的劑量，在有效溶栓的同時，又不增加出血的風險，值得被臨床廣泛應用。

有研究者[4]采用先靜脈應用重組人尿激酶原溶栓后即刻介入的方法，即易化PCI，觀察兩組患者在急診PCI術后無復流現象的發生情況，發現尿激酶原可以減少無復流的發生。陳灣灣等[5]采用尿激酶原溶栓后早期PCI的方法，發現溶栓后早期PCI組的發病至再灌注時間（3.8±2.2）h明顯短于直接PCI組（4.2±1.7）h，在改善近期心功能方面獲益。雖然一些研究表明易化PCI及溶栓后早期PCI可以減少無復流的發生，改善心肌組織血流灌注，改善心功能，但是近年臨床研究結果對急性心肌梗死易化PCI基本持否定態度[6]。李悅[7]在《易化PCI與直接PCI在ST段抬高型心肌梗死患者中的療效對比》一文中指出，治療STEMI患者，易化PCI未顯示出任何優勢，尤其不應使用溶栓藥物易化PCI。由此對于易化PCI，尤其是使用溶栓藥物的易化PCI，我們還是應該采取謹慎態度。

與靜脈溶栓相比，動脈溶栓總藥量小，安全性高。藥物直接作用于血栓部位，進入冠脈靶病變局部的藥量大，較靜脈給藥，血藥濃度高，可在短時間內達到有效治療濃度，從而減少病變處的血栓負荷[8]。很多情況下，由于微血管血流不能完全恢復，缺血心肌不能有效再灌注，無復流現象使心梗預后變差。多項研究結果表明，冠脈尿激酶原溶栓聯合介入治療可以減少無復流的發生。目前越來越多的術者采用經導管冠脈內直接注入藥物與介入治療聯合的方法治療急性心肌梗死，證明冠脈內溶栓在預防無復流及保護心功能方面有積極作用。國內郭自同等人[9]應用冠脈內重組人尿激酶原逆向溶栓聯合PCI術的方法，使用尿激酶原10～20萬單位，溶栓聯合PCI組出現慢血流的比例（3.6%）明顯低于直接PCI組（20%）（P=0.003），證明動脈溶栓可以降低無復流，改善心功能。有研究[10]采用冠脈靶病變處注射尿激酶原5 mg溶栓，結果提示此法能改善心肌組織微灌注。有國內研究者[11]證實通過球囊導管于冠脈靶病變遠端注射尿激酶原10 mg，可以改善患者的心肌灌注水平。鄭海軍等[12]通過應用靶向灌注導管向冠脈靶病變遠端注射重組人尿激酶原20 mg后，行常規PCI術，相比替羅非班組，重組人尿激酶原組可進一步改善患者的心肌組織灌注。相對于靜脈溶栓，尿激酶原動脈溶栓的用藥劑量與用藥方式不盡相同。目前冠脈內尿激酶原的應用劑量以10 mg為多，但具體用量多少，還值得進一步探索。

2 血管再通率

急性心肌梗死具有短期內高死亡率的特點，所以提高血管再通率具有重要意義。多項研究表明尿激酶原具有較高的血管再通率。李天德[1]等人報告的尿激酶原Ⅲ期臨床試驗中，50 mg組血管開通率比UK組高8.46～29.69；60 mg組比UK組高8.10～34.20，差異有明顯的統計學意義，證明尿激酶原較尿激酶有更高的梗死相關血管開通率。劉闖等[13]通過比較尿激酶與尿激酶原靜脈溶栓90 min時血管開通率，證明了尿激酶原溶栓的有效性。在寧榮霞等人[2]的研究中，溶栓后90 min冠脈造影結果顯示，無論是冠狀動脈再通率還是完全再通率，尿激酶原組均顯著高于尿激酶組。郭瑄等人[14]的研究中，尿激酶原組達到TIMI3級者明顯高于尿激酶組。以上研究表明，新型溶栓藥較傳統溶栓藥有更高的血管開通率。尿激酶原的血管開通率國內外研究較為一致，但國外用量相對較大。

3 安全性

國內外多項研究證實了尿激酶原的安全性。與傳統溶栓藥相比，尿激酶原在有效溶栓的同時，還有著更高安全。許驥等人[15]通過與尿激酶對比，觀察了尿激酶原對全身纖溶狀態的影響及其溶栓效果和出血情況，說明尿激酶原對全身纖溶狀態的影響明顯小于尿激酶。寧榮霞[16]證明重組人尿激酶原組輕度出血并發癥顯著低于UK組（P<0.05）。PASS試驗[17]認為，重組人尿激酶原出血并發癥為5.3%。Sasahara等[18]認為，重組人尿激酶原出血并發癥4.6%。

總的來說，尿激酶原作為新一代溶栓藥物，相對于傳統溶栓藥，有效性更好、安全性更高，值得推廣使用。對于靜脈溶栓，尿激酶原的應用已經比較成熟。而冠狀動脈內溶栓，最佳的給藥方式以及最合適的給藥劑量還值得臨床進一步探索，以期為急性心肌梗死患者帶來更多獲益。

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本文編輯：王雨辰