血漿活化蛋白C在急性創傷性凝血病中作用的研究進展

祝志剛

【摘要】全球每年因創傷死亡的患者人數達580萬，創傷后出現急性凝血病所引起的出血是患者死亡的主要原因。通過過去十年的臨床、動物模型以及體外研究[1-2]，研究者們普遍認可了活化蛋白C（APC）途徑是ATC的中心驅動機制。在本文中，我們將回顧蛋白C的生物學，蛋白C活化機制以及APC在ATC中的臨床重要性。

【關鍵詞】血漿；活化蛋白C；急性創傷性凝血病

【中圖分類號】R74；R81 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.06.17..02

1 活化蛋白質C的作用

1.1 APC的抗凝作用

蛋白C酶原的活化是通過凝血酶介導的Arg169重鏈的裂解實現；在這個過程釋放了一個12殘基活化肽并導致APC的形成。內皮結合的血栓調節蛋白和內皮蛋白C受體（EPCR）顯著加速了該反應。APC分子的絲氨酸蛋白酶結構域還可介導凝血因子V和Vlll的高度特異性失活[3]，APC通過這樣的方法實現抗凝作用。另一方面，APC促進內皮細胞釋放纖溶酶原激活物，同時抑制PAI-1和TAFI，從而激活纖溶系統[2]。

1.2 APC的抗炎作用

APC調節人內皮細胞基因表達，導致主要凋亡和炎癥途徑的抑制[4]。此外，在炎癥狀態下，APC通過下調炎性蛋白mRNA轉錄水平，從而減少炎性因子及趨化因子。還能抑制IL-6、IL-8、IL-1B及TNF-α產生[5]。

1.3 APC的細胞保護作用

APC—EPCR復合物激活PAR-1，這一過程誘導內皮細胞骨架重組，穩定內皮細胞的結構，并加強內皮細胞間縫隙連接，維持血管內皮屏障的穩定性。

2 APC與急性創傷性凝血病

舊金山綜合醫院研究了208名創傷患者，他們發現凝血功能障礙只發生在明顯的堿缺失（>6mEq/L）的情況下，而與凝血酶形成的總量無關。研究人員認為創傷復蘇中逆轉休克可能比補充足夠凝血因子具有更重要的治療意義[6]。三年后，該團隊重新在203例嚴重創傷患者的研究中，建立了蛋白C激活的確切證據[7]。他們使用酶捕獲測定法測定活化的蛋白C水平。重度損傷和休克患者APC水平顯著升高。

為了調查ATC在更大的多中心背景下的機制驅動因素，使用前瞻性觀察性重大創傷輸血（PROMMTT）研究進行了分析。評估近1200名患者，發現休克和堿缺失可預測入院凝血病[8]。研究人員在小鼠的創傷性出血模型中發現組織損傷與低灌注相結合導致復發性凝血病。使用定向抗體阻斷這些小鼠中APC的抗凝血結構域；用該抗體預處理可預防創傷性凝血病[1]。這一發現為APC造成傷性休克的凝血病假設的提供了一些證據。

基于以上實驗數據和臨床結果，可以認為在嚴重創傷時，過量的保護性抗炎APC被釋放以試圖防止局部微血管血栓形成和減輕細胞功能障礙。APC可能作為對炎癥性損傷的先天反應的一部分被激活，無意間引起了抗凝血和纖維蛋白溶解作用，導致了嚴重的凝血障礙。

3 發展前景

結構域特定變體是APC研究的一個有前途的方向。研究人員已經設計出具有減少的抗凝血作用但是具有完整的細胞保護功能的變體。位點異性誘變保留了EPCR結合和PAR-1切割，同時幾乎消除了蛋白水解凝血因子的失活。這在治療敗血癥和相關炎癥狀況方面具有明顯的優勢。通過在伴有休克的顯著損傷后施用選擇性細胞保護變體，可以緩沖APC的系統，以抵抗炎癥后遺癥。不過這種治療劑的合適患者選擇和最佳時機仍需要仔細研究。

參考文獻

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本文編輯：吳宏艷