vWF及TSP—1在深靜脈血栓形成中的意義

范東旭 薛金枝 韋利 孫瑤 程明勛 金松

【摘要】通過研究血管性血友病因子（vWF）與凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）在深靜脈血栓形成的作用，間接證明血小板在靜脈血栓栓塞（VTE）中的積極作用，vWF及TSP-1的作用位點將可能成為新的抗血栓藥物作用靶點，為臨床治療提供新的方向。

【關鍵詞】靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓形成；vWF；TSP-1；血小板

【中圖分類號】R285.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.15..02

全球VTE發病率逐年增加，將成為死亡和致殘的主要疾病之一[1]；我國已步入老齡化社會，對深靜脈血栓形成的早期預防、及時治療引起社會關注。現關于VTE發病機制及其相關參與因子尚待進一步研究，但眾多文獻已提及vWF、TSP-1及血小板與血栓形成之間的關系十分緊密。

1 VTE的概述

靜脈血栓栓塞（VTE）可分為兩類：深靜脈血栓形成（DVT）及肺動脈栓塞（PE）[2]。Yuk Law[3]所發表的中國人群VTE的流行病學研究中，DVT的發病率從2000～2001年的17.1人/10萬人增至2010～2011年的30.0人/10萬人；PE的發病率從2000～2001年的3.9人/10萬人增加到2010～2011年的11.7人/10萬人；DVT和PE相關的死亡率分別由7.3%增至20.3%、23.8%增至30.7%。韓國的調查示：2011年的DVT發病率為5.3人/10萬人；PE的發病率為7.0人/10萬人。

VTE的高危因素[4]，包括：i癌癥；ii急性內科疾病：心肌梗塞，急性呼吸、循環衰竭和急性感染等等；iii手術；iv外傷：腿部骨折：80%；脊柱損傷：62%；骨盆：61%；v有深靜脈血栓形成史；vi不動：包括長期的臥床、下肢制動、長途旅行等；vii高齡：年齡> 85歲時達到峰值。viii吸煙；ix血液的高凝狀態；x其他：肥胖、口服避孕藥、雌激素替代治療等。

VTE預防包括一級預防和二級預防：一級預防可通過兩種方式的組合來實現[5]：（1）物理（即非藥理學）方法：包括早期行走，漸變壓縮襪等；（2）抗凝劑（即藥理學方法）：包括普通肝素，維生素K拮抗劑，新型口服抗凝藥物。二級預防即確診VTE后的治療，有效抗凝即能減少血栓復發，又能防止血栓的進展，應持續至少三個月，或六個月，或更長時間[6]。研究表明，在入院時納入VTE風險評估和原發性血栓預防措施可有效地減少死亡，并減少非致死性VTE的再入院率[7]。

2 vWF的概述

vWF是多聚體糖蛋白，在止血和血栓形成中起重要作用。該蛋白由非常大的基因組（180 kb，52個外顯子）編碼，位于12號染色體短臂末端區域內，vWF前原由22個氨基酸的信號肽、741個氨基酸的前肽和2050個氨基酸的蛋白組成，在內質網和高爾基復合體中經歷成熟過程[8]。作為對各種刺激的響應，vWF從內皮細胞釋放為UL-vWF，其分子量可以達到20，000 kDa，此時UL-vWF的粘附和反應功能最佳[9]，成熟的vWF單體蛋白，分子量約250 kDa，含有12個N-連接和10個O-連接的寡糖鏈[10]，每種vWF單體都具有纖維蛋白、GPIb、GPIIb/IIIa和Fviii的結合位點[8]，可進行多向調節作用。

3 TSP-1的概述

TSPs是編碼糖蛋白的5種基因（TSP-1至TSP-5）的大家族[11]，TSP-1是其中之一，TSP-1的單體包含1152個氨基酸（180kDa），并通過半胱氨酸252和256的鏈間二硫鍵將其組裝成三聚體，每個單體包括：N-末端結構域，寡聚化結構域，分子量約450 kDa，由多種類型的細胞合成，包括成纖維細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞、炎癥細胞、巨核細胞和血管壁基質；血漿中TSP-1的濃度范圍為60至80 ng/mL，在強效激動劑作用下可增加1000倍。其復雜的多領域結構使TSP-1與許多細胞黏附受體結合，包括CD36、一些整合素、整合素相關蛋白（IAP）CD47、硫酸乙酰肝素，及其它黏附糖蛋白等，因此，TSP-1可以正面和負面調節許多細胞功能，如粘附，運動，增殖和細胞凋亡，參與多種生物過程中，包括血管生成，傷口愈合，動脈粥樣硬化，止血和血栓形成[12]。

4 血小板與TSP-1、vWF之間的關系

Brill等[13]使用“敲除”vWF基因的小鼠證明vWF介導的血小板粘附對深靜脈血栓形成至關重要，證明TSP-1、vWF在血栓形成中血小板黏附、活化及聚集中所起的作用，以此補充血栓形成的病理學過程。

5 結 論

VTE是一種無癥狀性疾病，其患病率及死亡率很高；DVT的長期后遺癥是嚴重的下肢腫脹和久治不愈的潰瘍，嚴重者可致殘；PE則會迅速致命，也可無癥狀，但可導致長期后遺癥如心力衰竭和肺動脈高壓。因此，深入研究VTE的病因和發病機制，針對性的早期預防，盡可能避免高危因素，可降低其發生率和死亡率，具有重要的意義。通過研究vWF及TSP-1在深靜脈血栓形成的作用位點將可能成為臨床治療的新方向，但是目前關于深靜脈血栓形成中血小板所起的作用研究較少，需要進一步完善。

參考文獻

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本文編輯：王雨辰