胃腸間質瘤合并其他消化道惡性腫瘤16例臨床分析

朱江 蔣曉松 吳潤生

【摘要】目的 探討胃腸間質瘤合并其他消化道惡性腫瘤16例患者的臨床病況特點。方法 回顧性分析2012年至2017年在廣東省中醫院接受手術治療，術后病理明確胃腸間質瘤合并其他消化道惡性腫瘤的16例患者，分析其一般情況，病理特征及診療預后。結果 16患者中，胃間質瘤術前診斷4例，術后病理診斷12例，16例患者胃間質瘤術后病理危險度均為極低或低，隨訪期間間質瘤未見復發，消化道惡性腫瘤復發率50%，患者3年內生存率為53.3%，2年內生存率為60%，1年內生存率為100%。結論 對于這類胃腸道多源性腫瘤患者的手術切除、后期治療、隨訪觀察應主要依據惡性腫瘤來進行。但對于惡性間質瘤合并其他消化道惡性腫瘤患者，建議行MDT討論治療。

【關鍵字】胃腸間質瘤；消化道惡性腫瘤；臨床分析

【中圖分類號】R735 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.05.14..02

GIST是消化道最常見的間葉源性腫瘤，可以發生在胃、小腸、食管、結直腸以及腸系膜、肝等部位[1]免疫學以DOG1、CDll7、CD34陽性為主，c-kit或PDGFRA基因功能獲得性突變是重要的分子特征[2-3]。相關報道稱[4-5]。提出手術切除、預后主要取決于消化道惡性腫瘤等觀點。通過收集2012年至2017年間廣東省中醫院收治的16例GIST合并消化道惡性腫瘤患者臨床資料，分析此類少見病的臨床特點。探討消化道惡性腫瘤與伴發的GIST之間可能存在的關系，以提高臨床診療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年至2017年間在廣東省中醫院接受手術治療219例GIST患者，術后病理明確GIST合并其他消化道惡性腫瘤的16例患者。對這16例患者的臨床資料、病理特征、隨訪信息進行回顧性分析。

1.2 觀察指標

收集包括患者年齡、性別、主要臨床表現、手術方式等在內的一般臨床資料。惡性腫瘤和GIST病理等相關資料。

1.3 術后隨訪

術后采用住院部、門診復診及電話等方式進行隨訪。

2 結 果

2.1 病歷資料

GIST合并其他消化道惡性腫瘤患者。男10例，女6例，平均年齡46～80歲（中位年齡65歲），其中胃癌5例，臨床表現為吞咽困難、腹脹嘔吐，或臨床無癥狀；食管癌4例，臨床表現為吞咽困難，其中1例食管癌為胃間質瘤術后查ESD發現，臨床無癥狀；結直腸癌4例，臨床表現為腹脹腹痛，黑便或臨床無癥狀；殘胃癌1例，臨床表現為腹痛；胃食管癌1例，臨床表現為嘔血黑便；肝癌1例臨，臨床表現為腹痛消瘦。胃間質瘤患者術前診斷5例，胃鏡2例，超聲內鏡1例，PET-CT2例，術后病理診斷胃間質瘤患者11例。

2.2 手術方式

對于術前同時發現間質瘤和惡性腫瘤患者則行相關惡性腫瘤根治術+間質瘤根治術，術前僅發現惡性腫瘤則行惡性腫瘤根治術。

2.3 術后資料

2.3.1 病理特征

消化道惡性腫瘤中胃為31%、食管25%、結直腸25%、可見殘胃、胃食管癌、肝癌各6%。直徑為0.3～11 cm（平均直徑為5.1 cm），腫瘤分期見表1。胃間質瘤分布情況為：賁門6%、胃底6%、小彎19%、大彎12%、胃體25%、幽門12%、殘胃12%。間質瘤大小直徑為0.3～3.5 cm（平均直徑為1.2 cm），間質瘤1例多發（3枚），余為單發。GIST術后病理根據NIH分級，極低組13例，低危組3例，免疫組化結果示，核分裂數均小于5，CDll7陽性率為94%，CD34陽性率為100%，8例患者檢測DOGl其陽性率為100%，無患者接受基因突變檢。

2.3.2 術后治療

16例間質瘤患者均為極低危組或低危組，術后無患者行靶向治療。患者中，9例行術后化療，胃腸道惡性腫瘤5例，2例行SOX化療方案，總計療程為分別為1、2療程，2例行XELOX化療方案，總療程分別為8、4療程，1例行6療程XELOX+2療程單藥希羅達化療。食管癌患者，3例患者行術后2療程化療，化療方案為TAX+NDP、CF+5-FU+CBP，肝癌患者術后行2療程肝動脈影+化療栓塞術。

3 隨訪資料

所有病例均通過電話或者來院復查隨訪至2017年5月，失訪1人，隨訪率93.75%，隨訪時間3～42月，中位數隨訪時間27月，隨訪期間胃間質瘤均未見復發；其中8例生存患者未出現惡性腫瘤復發轉移征，5例患者惡性腫瘤復發并死亡，，2例患者惡性腫瘤復發，目前帶瘤生存，合并肝癌患者在隨訪20月內，出現肝右葉轉移復發，行肝右葉癌切除術后，目前無瘤生存狀態。患者的3年內生存率為53.3%，2年內生存率為60%，1年內生存率為100%。

4 討 論

胃腸間質瘤是最常見的消化道間葉源性腫瘤，占胃腸道腫瘤的0.1%～3.0%。占間葉來源腫瘤的80%，發生于胃部占60%～70%，小腸占20%～30%.大腸<5%，胃腸道其他部位<5%[6]。本組研究中均為胃間質瘤，無小腸、大腸等部位的間質瘤檢出，可能與樣本量少相關。胃腸間質瘤合并其他惡性腫瘤少見，根據Agaimy[7]等181分析相關文獻發現4777例GIST患者中444例伴發其他惡性腫瘤。有文獻稱[8]GIST可并發胃癌、胃淋巴瘤、食管癌、大腸癌、胰腺癌和肝癌等，也有文獻稱[9]胃腸道間質瘤患者并發惡性腫瘤中，其中以胃腸道惡性腫瘤為主。而根據本組研究16例患者，GIST并發胃腸、食管惡性腫瘤為主。GIST患者臨床表現多無明顯特異性[10]通常與腫瘤的部位、大小、生長方式有關[11]。在合并胃腸道惡性腫瘤的GIST中，小于2 cm的小GIST更為常見[12]。本組研究中間質瘤大小直徑為0.3～3.5 cm（平均直徑為1.2 cm），以小型和微小型間質瘤為主，臨床常無癥狀，或首發癥狀以惡性腫瘤為主，由此我們推測胃間質瘤合并胃腸道惡性腫瘤的患者，間質瘤常無特殊臨床表現。根據NIH分級：本組研究中GIST術后病理分級均為極低危組或低危組，可能與惡性腫瘤切除術后病理偶然發現，本身體積較小，或者在惡性腫瘤術后復查發現，發現時間較早相關。Liszka[13]認為合并胃癌的胃間質瘤侵襲性降低，生物活性受到抑制，這一觀點缺乏證據。由此我們可以推測目前胃腸道間質瘤可能高于現有報到的發生率，還有微小型胃腸道間質瘤并未發現，但以實際存在。

胃腸道間質瘤和其他消化道惡性腫瘤是否存在關聯關系，相關報道[14]同時發生GIST和胃腸道的癌病因仍不清楚，雖然GIST同時伴發其他原發腫瘤有確切的癥狀，例如Carney三聯征，1型神經纖維瘤病，但是這些并未提示胃腸間質瘤與消化道癌存在任何聯系。目前關于兩種非相同起源的腫瘤是否存在聯系，有以下幾種假設猜想。（1）基因突變；Maiorana[15]等認為基因突變可能導致鄰近的兩種組織產生交互作用，間皮細胞和上皮細胞生長調控紊亂從而導致在同一器官上兩種組織類型不同的腫瘤的發生。Lee FY[16]等認為基因突變可能在兩種不同腫瘤的發病機制中起重要作用；但是，缺乏證據支持。Bellone[17]認為包括結直腸癌在內的一些惡性腫瘤中酪氨酸激酶活性的改變與晚期疾病有關。對KIT受體的調節增強了癌細胞遷移的能力，從而啟動了轉移級聯。雖然KIT的激活突變是胃腸道間質瘤的早期事件，但尚不清楚它們是否能作為大腸癌的起始致癌事件[18]。（2）共同或同步致癌物質；曹雪源[19]等人認為可能與共同的致癌因索長期作用胃粘膜，導致干細胞突變有關。Andea[20]也認為一些未知的致癌物同時誘導上皮細胞和間質細胞發生增殖改變。腫瘤的發生發展往往是一個多步驟、多階段的復雜過程，不同突變基因亞型、生物學分子酶類和蛋白質等均參了其調節過程[21]。有沒有共同基因突變，或相同物質共同參與此類腫瘤目前還不明確。（3）一些學者認為兩種不同性質的腫瘤共同存在只是巧合。就我們研究所提供的資料，還不能表明胃腸道間質瘤與消化惡性腫瘤之間的關系，還需進一步探索。

手術是治療胃間質瘤合并消化道惡性腫瘤的有效方式。腫瘤的最終治療目標是獲得根治性切除，在此基礎上應兼顧獲得陰性切緣、避免腫瘤術中破裂以及最大程度地保留臟器功能。對于胃間質瘤合并胃癌的同一臟器多源性腫瘤，手術方式應在胃癌根治切除的基礎上完整切除間質瘤，必要時加行局部胃壁切除，保證間質瘤足夠的切緣距離。若兩病灶位置很近，不管位間質瘤大小及侵襲程度，通常可行整塊切除；若兩病灶位置很遠，術中對可疑胃間質瘤病灶行術中冰凍快速病理，明確其組織性質及細胞形態，再予以完整切除，胃癌病灶行胃癌根治術，遠端胃癌有可能避免全胃切除，由于GIST淋巴轉移極少.手術根據胃癌行相關淋巴結清除即可，不需擴大淋巴結清除范圍。對于胃間質瘤合并其余臟器惡性腫瘤患者，不適宜擴大切除或切除后對器官功能產生明顯影響者，可分別行惡性腫瘤根治術并且根據GIST大小及位置行相應的GIST根治術。一般認為手術中切除范圍距腫瘤邊緣2.0 cm即可[22]，不主張擴大切除及淋巴結清掃，因為大多數學者認為GIST的淋巴結轉移少見。術中操作應嚴格遵循腫瘤切除術的“無瘤術”原則，術中確保腫瘤的完整的切除及避免腫瘤破裂較腫瘤廣泛切除更有意義[23]。本組研究中間質瘤均為低危或極低危，針對小GIST是否需要甲磺酸伊馬替尼的輔助治療應綜合考慮是否合并不良預后因素，其預后往往與合并的原發性消化道癌相關，所以本組研究均未使用格列衛等藥物。腫瘤的最終治療目標是獲得根治性切除，但對于術前診斷惡性間質瘤，因其較大或位置因素帶來術中風險較大，或需要多臟器聯合切除的毀損性手術而無法行術治療，同時存在消化道惡性腫瘤患者，此時以伊馬替尼等治療惡性間質瘤，等待間質瘤手術，還是以優先治療消化道惡性腫瘤，目前尚無共識。對于術后病理明確診斷為惡性胃間質瘤合并消化道惡性腫瘤患者，在行胃腸道惡性腫瘤放化療基礎上，是否同時使用新型分子靶向抑制治療惡性間質瘤，兩則藥物之間是否有相互影響，目前尚無相關報道，需進一步探索。

通過我們術后隨訪的3～42個月中，本組研究間質瘤患者未見復發，復發患者主要是惡性腫瘤，死亡患者主要是因為晚期惡性腫瘤復發，消化道惡性腫瘤對預后的不良影響明顯大于GIST，與國內其他報道相一致[4]，此類多源性腫瘤其否存在相同發生機制目前尚不明確，還需進一步研究。在強調個體化治療的方針下，對于這類胃腸道多源性腫瘤患者的手術切除、后期治療、隨訪觀察應主要依據惡性腫瘤來進行。NCCN GIST指南建議對于GIST患者可采取多學科專家組（MDT）診療模式[24]。對于惡性間質瘤合并其他消化道惡性腫瘤患者，我們建議行MDT討論后治療。

參考文獻

[1] 孫希印，吳起嵩，耿振宏，李青王，琳 琳，李新功.與癌并發的胃腸道間質瘤臨床病理觀察中華病理學雜志，0529-5807，2013，JI，005

[2] MiettinenM，Wang ZF，，Lasota J.DOGl antibodyinthedifferentialdiagnosis of gastrointestinal stromal tumors：a studyof 1840 cases[J].Am JSurg Pathol，2009，33：1401-1408.

[3] 姜興蓮，楊 紅，李 科，董丹丹，胥穎李，芳 華.DOG.1在胃腸道間質瘤中的表達及其臨床意義中華病理學雜志[J].0529-5807，2011，05，007

[4] 孫希印，吳起嵩，耿振宏，李 青，王琳琳，李新功.與癌并發的胃腸道間質瘤臨床病理觀察中華病理學雜志，0529-5807[J].2013，JI，005.

[5] 莊 淳，汪 明，邱偉箐，徐 佳，沈志勇，曹 暉.合并其他消化道惡性腫瘤的胃腸問質瘤臨床病理特征及其診治1671-0274[J].2013，03.009.

[6] Corless CL Fletcher JA.Heinfieh MC.Biology of gastrointestinal stromal tumors[J1.Clin Oneol，2004：22（18）：3813-3825.

[7] AgaimyA，Wunsch PH.Sobin LH，et a1.Occurrence of other malig- naneies in patients with gastrointestinal stromal tumors[J].Semin Diagn Path01，2006，23（2）：J20-129.

[8] Hechtman JF，Dematteo R， Nafa K，et al.Additional primarymalignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor （gist）：A clinicopathologic study of 260 patients with molecular analysis andreview of the literature[J].Ann Surg Oncol，2015，22（8）： 1-7.

[9] Gastrointestinal stromal tumors of the stomach： a clinicopathologic，immunohistochemical， and molecular genetic study of 1765 caseswith long-term follow-up[J].Am J Surg Pathol， 2005， 29（1）：52-68.

[10] 朱建偉，王 雷，郭杰芳，金震東，李兆申.《中華消化內鏡雜志》2014年6期.

[11] 葉穎江，王志強，王 彬，等.胃腸間質瘤診斷和治療進展[J].中華胃腸外科雜志，2007，10（1）：91-94.

[12] 林 鶯，任彩虹，陳祥娜，等.直徑小于2 cm的胃腸道間質瘤是腫瘤還是瘤樣病變[J].中國腫瘤臨床，2012，39：1349，1353.

[13] Liszka L，Zielinska-Pajak E，Pajak J，Golka D， Huszno J. Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms.J Gastroenterol.2007；42：641–649

[14] 張子龍，曾 放，龐典付，張克難.胃腸道間質瘤合并消化道癌17例臨床診治分析國際外科學雜志.

[15] Maiorana A，Fante R，Maria Cesinamro A，et al. Synchronous occurrence of epitllelial and stromal tumofs in the stom-ach：A feport of 6 cases[J[.Arch Palhol Lab Med，2000，124（5）：682-686.

[16] Lee FY， Jan YJ，Wang J， Yu CC，Wu CC. Synchronous gastric gastrointestinal stromal tumor and signet-ring cell adenocarcinoma： a case report. Int J Surg Pathol.2007；15：397–400.

[17] Bellone G，Silvestri S，Artusio E， et al. Growth stimulation of colorectal carcinoma cells via the c-kit receptor is inhibited by TGF-beta 1. Journal of Cellular Physiology.1997；172（1）：1–11 gastrointestinal stromal tumour of the stomach： a case report.BMC Gastroenterol.2011；11：27

[18] Thivi Vasilakaki， Kalliroi Koulia，Synchronous Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor and Colon Adenocarcinoma： A Case Report2014；2014：305848.

[19] 曹雪源，金美善，王權姜晶.胃癌合并胃間質瘤6例分析.中華普通外科雜志.1007-63 1 X.2012，01，021.

[20] Andea AA，Lucas C， Cheng JD，Adsay NV. Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumors in the stomach.Arch Pathol Lab Med.2001；125：318–319.

[21] Yang H，Shen C，Zhang B，et al.Expression andclinicopathological significance of CD9 in gastrointestinalstromal tumor[J].J Korean Med Sci，2013，28（10）：1443-1448.

[22] 郭 花，盛劍秋，金 鵬，等.胃腸道間質瘤治療新方法的探討[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22（008）：777-780.

[23] 戴冬秋，馬振海.胃間質瘤的外科治療[J].中國實用外科雜志，2006，26（8）：580-582.

[24] Demtr CD，von Mehren M，Antonescu CR，et al.NCCN Task Force report：update on the managenment of patients with gastrointestinal stromal tumors[J].JNatl Cane Netw，2010，8（Suppl 2），S1-44.

本文編輯：吳宏艷