昂丹西酮鼻腔原位凝膠基質設計與優化

畢云生，賈永慧，劉同琪，李曉迎

昂丹西酮（ondanseteron，ODN）為一種強效、高選擇性的5－HT3受體拮抗劑，主要用于預防和治療抗腫瘤化療、放療后引起的惡心和嘔吐。為應對未來核戰爭，筆者擬研究具有腦靶向性的抗輻射鼻腔給藥制劑ODN原位凝膠劑，用于預防和阻止戰爭中各種輻射對士兵的損害。

鼻腔給藥系統是指由鼻腔給藥，經鼻黏膜吸收從而發揮預防或治療作用的一類制劑，可有效使藥物繞過血腦屏障，生物利用度高、吸收迅速、起效較快［1，2］。 原位凝膠（in situ gel，ISG） 即在位凝膠，是一類以溶液狀態給藥后，能在用藥部位立即發生相轉變，由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑。用于鼻腔給藥時，以溶液狀態滴用，在鼻腔內轉變成具有適宜生物黏附性的凝膠，可延長藥物在鼻腔內的滯留時間，降低纖毛對藥物的清除率，減少藥液流失和對咽部的刺激，同時還具有制備簡單、使用方便、給藥劑量準確的優點。有研究表明，泊洛沙姆 407（P407）及泊洛沙姆 188（P188）與卡波姆的配伍，在適宜的配比條件下可以表現出較好的鼻腔膠凝性質，常用于溫敏兼pH敏原位凝膠的基質［3］。

為了延長ODN在鼻腔內滯留的時間，促進藥物的吸收，該試驗參考相關文獻，進行了處方篩選，優選出原位凝膠基質配比，為今后ODN鼻腔給藥研究奠定實驗基礎。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電子天平（型號BS223S，北京賽多利斯儀器系統有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（型號DF－101B，鄭州長城科工貿有限公司）；超聲波清洗器（型號5200H，上海科導超聲儀器有限公司）。

1.2 試藥 泊洛沙姆407（美國BASF公司，批號20150211）；泊洛沙姆 188（美國 BASF公司，批號20151015）；卡波姆934（美國Noveon公司，批號20140816）；甘油 （南昌白云藥業有限公司，批號20160520）；純化水（單位自制）。

2 方法與結果

2.1 基質的制備 采用冷法制備溫敏凝膠基質［4］。先將處方量卡波姆置于純化水中，于4℃放置24 h以上，然后加入P407和P188，同樣條件下放置數天，使基質充分溶脹，分散均勻得到澄明溶液，最后加入甘油，攪拌均勻即可。

2.2 膠凝溫度的測定 采用攪拌子法測定膠凝溫度［5］。將儲存于4℃的凝膠基質定量放于燒杯中，將溫度計插入凝膠溶液中，置于可加熱的磁力攪拌器上，低溫水浴。攪拌子大小0.5 cm×1.5 cm，攪拌速度為200 r/min，使水浴溫度以約0.5～1℃/min的速度緩慢上升。觀察攪拌子停止轉動時的溫度，此溫度即定義為膠凝溫度。每個樣品平行測定6次，然后取平均值。

2.3 凝膠基質的優化 根據資料查詢和前期預實驗結果，試驗選取影響膠凝溫度（℃）的4個因素，即 P407 濃度（A）、P188 濃度（B）、卡波姆濃度（C）、甘油濃度（D）為主要考察指標，每個因素選3個水平，具體見表 1～3。

正交試驗結果顯示，試驗4個因素R值的大小順序依次為D＞C＞A＞B，方差分析結果表明，D因素對膠凝溫度影響最為顯著。綜合正交試驗直觀分析和方差分析結果，可以確定最佳處方為A2B3C3D2，即P407濃度為18%、P188濃度為5%、卡波姆濃度為0.5%、甘油濃度為10%。

表1 因素水平表

表2 正交試驗結果

表3 方差分析結果

2.4 驗證試驗 按最佳處方配制了3批P407－P188－卡波姆－甘油膠凝基質，并加入設計的處方量ODN，測定膠凝溫度，分別為35.0℃、34.5℃、35.5℃，平均膠凝溫度為 （35.0±0.5）℃，RSD為 1.37%（n=3）。結果證明膠凝溫度適宜，重復性好。

3 討論

該試驗是研究ODN鼻腔溫度敏感型原位凝膠劑，該凝膠體外為液體狀，給藥劑量易控制，鼻腔給藥后能迅速在給藥部位轉變成半固體凝膠，其中的藥物能夠持續緩慢釋放，生物相容性好，使用方便，解決常見鼻用液體制劑藥物易損失、多次給藥等問題，可以作為ODN較理想的鼻腔用藥載體。

在預實驗過程中筆者發現，單純的P407溶液膠凝溫度較低，合并應用P188與卡波姆，能發揮出很好的鼻腔膠凝性質。但是，P407和P188為親水性凝膠基質［6］，親水性凝膠給藥后易失水干涸，進而影響藥物的釋放，故在試驗中考慮加入保濕劑甘油。前期預實驗中筆者使用過丙二醇、山梨醇、甘油等常用保濕劑，最終因為甘油具有較好的保濕性，實際工作中常用、容易購買，并且膠凝溫度較合適。因此，選擇甘油作為原位凝膠保濕劑。ciated with severe early childhood caries［J］.Arch Oral Biol，2012 （57）：1048－1053.http：//dx.doi.org/10.1016/j.archoralbio.2012.05.012.

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