缺血性腦卒中血清同型半胱氨酸、維生素B12及25—羥基維生素D3水平的臨床研究

張俊偉　何遠宏　郝東杰

[摘要] 目的 研究首發急性缺血性腦卒中（AIS）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、維生素B12及25-羥基維生素D3水平變化與神經功能缺損及預后相關性。 方法 收集我院2016年2月～2017年2月神經內科收治的急性缺血性腦卒中患者60例為卒中組，同期我院體檢中心健康體檢者50例為對照組。記錄入院后、3個月及6個月后血清Hcy、維生素B12及25-羥基維生素D3[25（OH）D3]水平，以及3個時間點的NIHSS評分、mRS評分及BI指數。分析血清指標變化與神經功能缺損及預后相關性。患者沒有接受影響血清指標變化的治療。 結果 卒中組入院NIHSS評分與同型半胱氨酸（r=0.312，P<0.05）、維生素B12（r=0.415，P<0.01）、25-羥基維生素D3（r=0.375，P<0.01）水平密切相關。3個月和6個月時的BI及6個月的mRS與維生素B12水平呈正相關。 結論 血清Hcy、維生素B12及25-羥基維生素D3水平與首發急性缺血性腦卒中的神經功能缺損程度密切相關，但血清維生素B12水平提示更好的預后相關性。

[關鍵詞] 缺血性腦卒中；同型半胱氨酸；維生素B12；25-羥基維生素D3

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）12-0048-03

[Abstract] Objective To study the relationship between serum homocysteine（Hcy）， vitamin B12 and 25-hydroxyvitamin D3 levels and neurological impairment， prognosis in patients with first acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 60 patients with acute ischemic stroke admitted in the Department of Neurology from February 2016 to February 2017 in our hospital were included in the stroke group. During the same period， 50 healthy people from the physical examination center of our hospital were included in the control group. Serum Hcy， vitamin B12， and 25-hydroxyvitamin D3 [25（OH）D3] levels as well as NIHSS score， mRS score， and BI index were recorded after admission， at 3 months and 6 months after admission. The correlation of serum index changes and neurological deficits and prognosis was analyzed. The patient did not receive treatment that affected changes in serum markers. Results The NIHSS score in the stroke group was positively correlated with homocysteine levels（r=0.312， P<0.05）， and was negatively correlated with vitamin B12 levels（r=0.415， P<0.01） and 25-hydroxyvitamin D3 levels（r=0.375， P<0.01）. The BI at 3 months and 6 months， and mRS at 6 months were positively correlated with vitamin B12 levels. Conclusion Serum levels of Hcy， vitamin B12， and 25-hydroxyvitamin D3 are closely related to the degree of neurologic impairment in the first acute ischemic stroke， but serum vitamin B12 levels suggest a better prognosis.

[Key words] Stroke； Homocysteine； Vitamin B12； 25-Hydroxyvitamin D3

缺血性腦卒中是繼心臟病和惡性腫瘤所致死亡的第三大病因，也是世界60歲以下人群中最常見的致殘原因之一[1]。缺血性腦卒中大約90%的危險因素是可干預的，其中包括不健康飲食、缺乏運動、酗酒、吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病、心臟病、心理社會壓力和抑郁癥等[2]。但新的潛在的危險因素也不斷涌現：如維生素B12和25-羥基維生素D3水平，自主神經功能障礙等[3]，充分管理以上因素可能有助于缺血性腦卒中后的功能改善及預后，同型半胱氨酸水平測定已在臨床得到應用，但維生素B12及25-羥基維生素D3水平變化與首發AIS患者的病情及預后的相關性目前研究還尚不確切。本研究通過探討三因素與NIHSS評分的關系，分析三因素不同時間點的功能恢復情況，為臨床病情及預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①新發急性缺血性腦卒中，發病72 h內入院；②符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014的診斷標準[4]；③經頭顱CT或MRI等影像學檢查確診；④年齡18～80歲，能完成隨診；⑤經患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：①既往缺血性或出血性腦卒中者；②短暫性腦缺血發作，有意識障礙或癲癇者；③合并嚴重心、肺、肝、腎、功能障礙，感染或惡性疾病，嚴重營養不良，甲狀腺疾病者；④25-羥基維生素D3和B12缺乏癥和（或）高同型胱氨酸血癥或維生素補充劑治療者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥因精神或其他因素不能配合治療及隨診者。

1.2 分組

選取我院2016年2月～2017年2月神經內科收治的急性缺血性腦卒中患者60例為卒中組，男女各30例，平均年齡（53.96±6.75）歲。采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS評分），按神經功能缺損程度分為：輕度（0～4分）16例，中度（5～15分）24例，重度（>15分）20例。選取同期我院體檢中心健康體檢者50例，男30例、女20例，平均年齡（52.17±7.24）歲。兩組患者的性別、年齡等臨床資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.3 檢測方法

卒中組于入院后次日及3、6個月后清晨空腹取靜脈血5 mL，對照組于體檢當日空腹取靜脈血5 mL，采用循環酶法測定血清Hcy水平，化學發光免疫分析法測定維生素B12、25-羥基維生素D3水平。由2名經過專業培訓的醫師，在不知道實驗室數據的情況下，記錄NIHSS評分、改良Rankin Scale（mRS）量表、和Barthel指數（BI）評分，取其平均值。

1.4 統計學方法

應用SPSS23.0統計學軟件對數據進行分析，其中計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，多個樣本均數間兩兩比較采用Bonferroni法，Pearson相關進行相關分析，采用Wilcoxon符號秩檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同NIHSS評分卒中組與對照組血清指標水平變化比較

卒中組不同NIHSS評分與對照組血清Hcy、維生素B12及25-羥基維生素D3水平變化比較見表1。入院NIHSS評分與同型半胱氨酸（r=0.312，P<0.05），維生素B12（r=0.415，P<0.01），25-羥基維生素D3水平（r=0.375，P<0.01）密切相關。

2.2三個時間點的NIHSS評分與mRS、BI功能評分

入院時NIHSS評分為2～24分，平均（10±2）分。隨著隨訪時間的推移，根據NIHSS的評分，患者的神經功能恢復，反映在mRS和BI評分中，隨訪3個月后仍保持穩定。見表2。

2.3 三個時間點的血清指標水平變化

隨訪中，同型半胱氨酸水平下降，維生素B12和25-羥基維生素D3水平升高。兩兩間比較差異有統計學意義（P均<0.001）。見表3。

2.4 調整年齡基線和NIHSS評分后，相關實驗變量與BI、mRS的相關性分析

調整年齡基線和NIHSS評分后，分析相關實驗變量與BI、mRS的相關性。在3個月和6個月時，BI和mRS與同型半胱氨酸和25-羥基維生素D3水平無顯著相關性。但在3個月和6個月時的BI以及6個月的mRS與維生素B12水平呈正相關。見表4。

3 討論

大量研究表明，高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素[5，6]，甚至同型半胱氨酸高于10 μmol/L 是中風后前7 d早期神經系統惡化的危險因素，只有同型半胱氨酸水平低于10 μmol/L中風的風險才會顯著降低，而且只有當水平小于9 μmol/L時，高同型半胱氨酸的全因死亡率才會顯著降低[7，8]。另有數據表明，如果血清同型半胱氨酸水平≥6.3 μmol/L動脈粥樣硬化的風險隨之升高，而高同型半胱氨酸引起動脈粥樣硬化改變的機制有以下幾種觀點[9-11]：（1）抑制內皮細胞的DNA合成，促進氧自由基的生成，損傷血管內皮細胞，導致NO的分泌量減少或代謝功能障礙，降低血管彈性及舒縮能力；（2）修飾低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），經吞噬細胞吞噬，細胞沉積，損傷平滑肌細胞分裂修補等一系列反應，形成硬化斑塊；（3）選擇性抑制血栓調節素的表達，提高凝血因子活性，降低抗凝血酶及纖溶活性，促進血小板聚集，促使血栓形成。本研究發現卒中組入院時血清Hcy值明顯高于健康對照組，且隨NIHSS評分增加Hcy值增加，表現為輕度組<中度組<重度組，表明高Hcy是急性缺血性腦卒中的危險因素，可以作為AIS患者病情預測指標。

高同型半胱氨酸血癥增加腦卒中的風險，也可能是依賴于葉酸（維生素B9）、維生素B12、維生素B6水平的降低。雖然沒有直接證據證明，補充維生素B9、B12和B6可降低同型半胱氨酸水平，可能有助于預防腦卒中。但10%～40%的人群中可發現維生素B12缺乏，并可能導致腦卒中和認知能力下降[12]。Hodis等[13]長期服用高劑量的B族維生素會減緩低于9 μmol/L的同型半胱氨酸患者的亞臨床頸動脈粥樣硬化的進展。目前臨床多采用補充葉酸和維生素B12來降低血清Hcy水平，檢測血清維生素B12水平，可以用來指導急性缺血性腦卒中患者的病情評估及預后判斷。

維生素D不足時會繼發甲狀旁腺功能亢進，影響機體鈣磷代謝，誘發血管損傷，造成動脈粥樣硬化，增加卒中風險及影響其預后[14，15]，也與吸煙、肥胖、血脂、血糖、氧化應激、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素-醛固酮調節系統等有關。楊弘文等[16]對392例AIS患者研究發現低水平血清維生素D會促進進展性腦卒中的發展，可能作為預測及評價AIS的獨立危險因素。魏曉珊[14]的臨床分析顯示：使用維生素D滴劑膠囊輔助治療，能有效改善AIS的神經功能恢復及提高BI指數。通過篩查維生素D 缺乏的高危人群，及時糾正不足或缺乏者，可能對腦血管病的預防具有積極有效的作用。

本文的非介入前瞻性研究表明，檢測血清Hcy、維生素B12及25-羥基維生素D3水平可能有助于首發性缺血性腦卒中的早期發現和預后改善，通過干預降低血清水平可能會改善二級預防的效果，但仍需更多的多中心干預研究闡明。

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（收稿日期：2018-01-28）