曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療HER—2陽性晚期乳腺癌的效果觀察

崔斌斌　吳增貴　王玉玲

[摘要] 目的 探討人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性晚期乳腺癌患者給予曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療的臨床效果。 方法 從臺州醫院2012年1月～2015年1月期間診治的HER-2陽性晚期乳腺癌患者中選取74例作研究對象，并根據治療方案不同分成兩組：對照組（n=37）單純應用紫杉類方案，研究組（n=37）予曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療，對兩組患者的整體療效、3年生存率、安全性及腫瘤標志物變化進行統計學分析。 結果 ①研究組患者整體化療緩解率為45.95%，較對照組患者整體化療緩解率21.62%高（P<0.05）；②研究組患者的3年生存率為37.84%，與對照組患者3年生存率16.22%相比較高（P<0.05）；③治療前，研究組和對照組三項血清腫瘤標志物水平比較均無統計學差異（均P>0.05）；治療后，研究組患者的CEA、CA125、CA153水平均低于對照組，且三項指標之間的統計學對比差異明顯（均P<0.05）；③兩組不良反應發生率比較無統計學差異（P>0.05）。 結論 HER-2陽性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療的臨床效果確切，可提高患者的3年生存率，且能在一定程度上改善血清腫瘤標志物水平。

[關鍵詞] HER-2陽性晚期乳腺癌；曲妥珠單抗；紫杉類；生存率；血清腫瘤標志物

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）12-0076-04

Effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer

CUI Binbin WU Zenggui WANG Yuling

Department of Neurology， Taizhou Hospital of Enze Medical Group， Taizhou， Zhejiang 317000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness of treatment combining trastuzumab and taxanes in patients with human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） positive advanced breast cancer. Methods 74 patients with HER-2 positive advanced breast cancer in Taizhou Hospital from January 2012 to January 2015 were selected and divided into two group： control group （n=37） with the treatment of taxanes only， study group （n=37） with the treatment combining trastuzumab with taxanes. The overall effectiveness， 3-year survival rate， safety and the changes of tumor markers in two groups were statistically analyzed. Results ①The overall remission rate of chemotherapy in study group was 45.95%， higher than that in control group （21.62%） （P<0.05）. ②The 3-year survival rate in study group was 37.84%， higher than that in control group （16.22%） （P<0.05）. ③The levels of three serum tumor markers before treatment were not significantly different between study and control group（P>0.05）. The levels of CEA， CA125 and CA153 after treatment in study group were statistically lower than those in control group respectively （P<0.05）. ③There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between two groups（P>0.05）. Conclusion The clinical effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer is confirmed. It can improve the 3-year survival rate and correct the levels of serum tumor markers. It is worth recommendation.

[Key words] HER-2 positive advanced breast cancer； Trastuzumab； Taxanes； Survival Rate； serum Tumor Marker

據報道，30%乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性表達情況，HER-2是一種跨膜絡氨酸激酶，相對分子質量是185×103，與表皮生長因子受體同源[1]。當前，臨床上對于晚期乳腺癌患者主要采取化療，由于曲妥珠單抗是一種具備拮抗HER-2功效的人源化單克隆抗體，因而臨床醫師在治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者中多采取曲妥珠單抗[2]。有學者研究發現，對HER-2陽性晚期乳腺癌患者應用曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案的化療效果肯定，其化療有效率高達59%[3]，然而相關報道較少，上述觀點缺乏足夠實驗依據支持。本研究為明確HER-2陽性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療的臨床效果，對一組HER-2陽性晚期乳腺癌患者單純應用紫杉類化療方案，而對另一組患者應用曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案，現報道兩組整體化療緩解率、3年生存率、不良反應發生率及治療前后的血清腫瘤標志物水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組HER-2陽性晚期乳腺癌患者共74例，按照化療方案不同分為研究組、對照組，每組各37例，其收治時間：2012年1月～2015年1月。其中研究組患者年齡31～64歲，平均（48.72±3.46）歲；對照組患者年齡32～64歲，平均（48.97±3.24）歲；兩組患者的平均年齡等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①經病理學活檢等明確診斷為乳腺癌，且經免疫組化檢驗顯示其HER-2標記物呈現出陽性表達，腫瘤免疫組化檢測結果為HER-2（+++），病灶可測量，臨床分期為初治晚期Ⅳ期；②預計生存期在3個月以上；③患者經卡氏評分量表檢查顯示在60分以上，可耐受化療；④入組前1個月未接受放療、化療以及其他治療。

（2）排除標準：①對本組研究所用化療藥物過敏；②既往有其他惡性腫瘤史、其他手術史、外傷史及化療史；③拒絕化療或無法實施化療者；④因個人因素不能配合本研究，或無法完成全程治療方案者；⑤臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

對照組患者單純應用含紫杉類方案治療，在靜脈滴注紫杉醇前12 h，取地塞米松片（通用名稱：地塞米松片；廣東三才石岐制藥股份有限公司；藥品規格：0.75 mg；國藥準字H44024276）3.75 mg口服，并在靜滴紫杉醇6 h前再口服地塞米松片3.75 mg、苯海拉明（通用名稱：鹽酸苯海拉明片；北京太洋藥業有限公司；規格型號：25 mg；國藥準字H11020888）50 mg，以控制其惡心、嘔吐等不良反應，保證化療順利展開；隨后取135～175 mg/m2紫杉醇（商品名：紫杉醇注射液；北京悅康藥業集團有限公司；規格：5 mL：30 mg/支；國藥準字H20063787）進行靜脈滴注；研究組患者應用曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案，即在對照組用藥基礎上加用曲妥珠單抗（通用名：注射用曲妥珠單抗；廠家：Genentech Inc；規格：440 mg；批準文號：注冊證號S20060026）治療，用藥方案：首次劑量是8 mg/kg，往后每次用藥6 mg/kg，以靜脈滴注方式給藥。

每周1個療程，兩組患者均治療18個療程。

1.4 觀察指標

（1）治療前，對本組患者進行查體、B超及MRI檢查，準確測量其腫瘤組織大小，并參考實體瘤的療效評價標準（RECIST）[3]，評估患者用藥4個療程后的整體療效；（2）隨訪3年，統計兩組患者的3年生存率；（3）統計兩組患者治療前、治療18個療程后的血清腫瘤標志物水平；即取晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后，留取血清冷藏，保存后統一檢測，并應用酶聯免疫法檢測患者治療前后的血清相關腫瘤標志物癌坯抗原（CEA）、癌相關糖蛋白抗原（CA125）、癌相關糖蛋白抗原（CA153）；（3）統計不良反應發生率。

1.5 療效判定標準[4]

①完全緩解：患者目標病灶消失或基本消失，血清腫瘤標志物水平降低到正常范圍，且維持4周及以上；②部分緩解：目標病灶體積較治療前縮小50%以上，血清腫瘤標志物水平降低75%以上，但未達正常標準，維持4周及以上；③穩定：目標病灶體積縮小不足50%，或增加不足25%，血清腫瘤標志物水平降低25%～75%；④進展：目標病灶體積增大超過25%，或出現新病灶，血清腫瘤標志物水平降低不足25%或上升。整體化療緩解率=（部分緩解例數+完全緩解例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件對數據進行分析，其中，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者整體化療緩解率比較

研究組患者整體化療緩解率45.95%，較對照組患者整體化療緩解率21.62%明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者的3年生存率比較

研究組患者的3年生存率為37.84%，與對照組患者3年生存率16.22%相比明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前、治療18個療程后的血清腫瘤標志物水平比較

治療前，研究組和對照組三項血清腫瘤標志物水平比較無統計學差異（P>0.05）；治療后，研究組患者的CEA、CA125、CA153水平均低于對照組（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應發生率比較

研究組患者共37例，出現過敏反應4例（10.81%），輕度血紅蛋白減少2例（5.41%），肢體麻木1例（2.70%），中性粒細胞減少2例（5.41%）；對照組患者共37例，出現過敏反應3例，輕度血紅蛋白減少3例（8.11%），肢體麻木1例（2.70%），中性粒細胞減少1例（2.70%）；兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.158，P=0.691；χ2=0.214，P=0.64；χ2=0.000，P=1.0003；χ2=0.347，P=0.556）。

3 討論

乳腺癌作為女性最常見的一種惡性腫瘤，據統計，全球每年約有100多萬新發乳腺癌患者，且乳腺癌患者死亡率較高，在各種因腫瘤致死的疾病中位居第二，僅次于肺癌[5]。伴隨人們經濟水準、健康意識持續提升，醫學界對于乳腺癌也逐步展開了早篩查、早診斷、早治療，加上相關診療技術、器械的持續更新和完善，乳腺癌檢出率呈現出持續上升的趨勢[6]。然而，仍有相當部分乳腺癌患者就診時已經進展至晚期，特別是HER-2陽性表達患者，其健康狀態極差，經治療后復發率、轉移率遠高于HER-2陰性表達者[9]，應予以高度重視，為HER-2陽性晚期乳腺癌患者選取恰當的治療方案。

經分析，HER-2陽性晚期乳腺癌患者的腫瘤負荷普遍較大，增殖指數也較高，發生淋巴結轉移的風險較高[10]；同時，HER-2陽性晚期乳腺癌組織學分級較差，激素受體陰性率較高，治療難度較高。既往臨床上對乳腺癌患者主要采取手術、化療、放療、內分泌治療以及生物治療等，因HER-2陽性晚期乳腺癌患者已喪失手術治療時機，因而以化療、內分泌治療為常規療法。經大量實踐研究發現[11-12]，單純化療、內分泌治療無法提供確切、穩定的治療效果，且對HER-2陽性晚期乳腺癌患者的病情抑制效果有限，癌細胞轉移率較高，而細胞毒性化療藥物往往導致晚期乳腺癌患者無法耐受，甚至中斷、放棄治療。因此，有必要探索出耐受性好、療效穩定的治療方案。現階段，分子生物學、腫瘤細胞學在國內醫學界的發展較快，而分子靶向治療藥物及其作用方式也逐漸研發并應用于臨床治療中[13-14]。分子靶向治療方案可直接作用于細胞癌變各個環節中，且針對性較強，可單一介入至抗腫瘤血管形成環節中，或直接作用到細胞因子和受體基因上，從而在分子水平上直接阻止或逆轉惡性生物學行為，從而有效控制癌細胞分化、生長，或促使其凋亡[15-16]。HER-2陽性表達表示腫瘤惡性程度較高，轉移風險更大，常規放化療效果一般，因而傳統紫杉醇化療效果不穩定[17-18]。而曲妥珠單抗作為一種高純度、重組DNA的衍生人源性單克隆抗體，屬于分子靶向治療藥物，對于HER-2受體存在高度針對性、選擇性優勢，聯合含紫杉醇類方案用于HER-2陽性晚期乳腺癌化療中，可發揮新型生物治療作用。據報道[19-20]，曲妥珠單抗能夠有效抑制HER-2蛋白表達，并通過降解HER-2受體完成介導，并降低細胞表面密度，抑制腫瘤生長。此外，曲妥珠單抗還可對HER-2陽性表達的腫瘤細胞所介導的細胞毒性作用機制發揮抑制性作用，從而降低患者血清腫瘤標志物水平，最終減輕患者病情。

本研究結果顯示，研究組患者的整體化療緩解率高于對照組，可見曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案用于HER-2陽性晚期乳腺癌治療中效果更佳，可有效縮小目標病灶，且降低其腫瘤標志物水平；同時，研究組患者治療后的三項血清腫瘤標志物水平均低于對照組，證明了上述觀點，并進一步彰顯了曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌的積極作用；此外，研究組患者3年生存率也明顯高于對照組，可見曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案的應用還可延長HER-2陽性晚期乳腺癌患者的生存時間。此外，研究組與對照組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義，且均無嚴重不良反應，可見曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的毒副作用較小。

綜上所述，HER-2陽性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯合含紫杉類方案治療的效果更佳，可延長患者生存時間，降低其血清腫瘤標志物水平，并能縮小腫瘤病灶，安全性較好。

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（收稿日期：2018-01-22）