兒童氣管支氣管結核臨床和支氣管鏡下的 表現特征

劉芳 申晨 孫琳 饒小春 馬渝燕 孟辰芳 潘躍娜 李干 焦安夏

氣管支氣管結核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是結核病的特殊臨床類型， 1952年被首次報道[1]。兒童TBTB的常見類型是淋巴結-支氣管瘺(lymph node erosion，LNE)，即淋巴結結核侵蝕破壞(簡稱“蝕破”)支氣管壁而產生[2]。由于兒童TBTB的臨床表現往往不典型，可能延誤診斷和治療，導致疾病進展。支氣管鏡檢查對明確TBTB的診斷及支氣管內介入治療具有重要臨床價值。通過支氣管鏡檢查，兒童肺結核并發TBTB的檢出率高達40%以上[3-5]。目前，關于兒童TBTB的臨床和支氣管鏡下特點的研究較少。筆者通過比較TBTB和非TBTB的肺結核患兒的臨床特點，了解TBTB的臨床相關因素，并分析患兒TBTB的支氣管鏡下特點，探討兒童TBTB診斷的支氣管鏡檢查指征，進而推動兒童TBTB的早期診斷和治療。

材料和方法

一、研究對象

1.納入的研究對象為2006年7月至2014年12月于首都醫科大學附屬北京兒童醫院住院并進行支氣管鏡檢查的肺結核患兒240例。

肺結核的診斷標準：(1)臨床發熱、咳嗽或喘息等持續2周以上；(2)胸部 X線檢查有各型肺結核的征象；(3)活動性結核病接觸史；(4)結核菌素試驗陽性；(5)痰液、胃液或支氣管肺泡灌洗液結核分枝桿菌涂片或培養陽性；(6)抗結核藥物治療有效；(7)除外肺部其他疾病，如各種原因的肺炎、肺腫瘤、肺囊腫、間質性肺疾病等；(8)肺組織病理檢查符合肺結核特征。具有第1和第2項，以及第3、4、6、7項中的任何2 項，屬于臨床診斷患者。具有第1和第2項，以及第5或8項者，屬于確診患者[6]。

TBTB診斷標準：(1)有結核病臨床表現及抗結核治療有效；(2)痰涂片、集菌涂片抗酸桿菌陽性，最好是培養結核分枝桿菌陽性；(3)影像學檢查陽性改變；(4)結核菌素試驗(TST)陽性；(5)支氣管鏡下可見直視的氣管、支氣管典型病變；(6)經支氣管鏡刷片或支氣管沖洗液涂片抗酸桿菌陽性；(7)經支氣管鏡活檢進行病理檢查提示結核性病理改變。具備上述5+6、5+7、5+2為確診標準，1+2+3、1+3+4、2+3、3+4、5、6、7為高度疑診標準[7]。

TBTB組納入標準：明確診斷肺結核，并且按照中華醫學會結核病學分會制定的《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)》[7]明確診斷TBTB的患兒。依據支氣管鏡檢查觀察到的主要大體改變及組織病理學特征，分為以下類型：炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型和淋巴結瘺型。根據淋巴結結核破潰侵入氣管支氣管的形態學特征將淋巴結瘺型分為：破潰前期和破潰期。非TBTB組的納入標準：患兒明確診斷肺結核、并發或未并發肺外結核病，但無TBTB證據者。根據納入標準，研究對象分為TBTB組130例和非TBTB組110例。

二、統計學處理

使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗。病灶位置的數目與年齡的相關性采用Spearman等級相關檢驗，均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、TBTB組和非TBTB組患兒的臨床特點比較

(一)研究對象基本資料

TBTB組患兒的中位年齡為1.6歲(四分位數：0.8歲，5.5歲)，非TBTB組為4.5歲(四分位數：1.1歲，10.1歲)，差異有統計學意義(U=5309.500，P=0.001)。TBTB組患兒年齡<2歲者占57.7%(75/130)，非TBTB組患兒<2歲者占34.5%(38/110)，差異有統計學意義(χ2=12.813，P=0.000)(表1)。

TBTB組患兒中女性占36.2%(47/130)，男性占63.8%(83/130)；非TBTB組中女性占33.6%(37/110)，男性占66.4%(73/110)，組間差異無統計學意義(χ2=0.166，P=0.684)。TBTB組130例患兒均并發肺結核，其中84.6%(110/130)并發原發性肺結核，11.5%(15/130)并發干酪性肺結核，3.8%(5/130)并發粟粒型肺結核；并發肺外結核病的TBTB患兒占25.4%(33/130)，其中10例并發結核性腦膜炎。非TBTB組110例患兒均為原發性肺結核，并發肺外結核者占22.7%(25/110)，其中9例并發結核性腦膜炎。兩組間并發肺外結核的比率差異無統計學意義(χ2=0.230，P=0.632)(表1)。

TBTB組中有74例(56.9%)患兒見BCG接種后卡痕，提示BCG接種成功。追溯其余56例(43.1%)未見卡痕的患兒BCG接種情況，發現其中26例有BCG接種史，22例未接種過BCG，8例患兒BCG接種情況不詳。非TBTB組患兒中有71例(64.5%)患兒見BCG接種后卡痕，提示BCG接種成功。追溯其余39例(35.5%)未見卡痕的患兒BCG接種情況，發現其中18例有BCG接種史，18例未接種過BCG，3例患兒BCG接種情況不詳。兩組患兒的BCG接種成功率分別為56.9%和64.5%，差異無統計學意義(χ2=1.448，P=0.229)。TBTB組患兒的與結核病患者接觸史與非TBTB組相比較，有接觸史的患兒分別占37.7%(49/130)和37.3%(41/110)，差異無統計學意義(χ2=0.004，P=0.947)(表1)。

此外，TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液)涂片抗酸染色陽性的患兒占5.4%(7/130)，非TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液)涂片抗酸染色陽性的患兒占5.5%(6/110)，差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.981)。TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結核分枝桿菌培養陽性的患兒占21.5%(28/130)，非TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結核分枝桿菌培養陽性的患兒占7.3%(8/110)，差異有統計學意義(χ2=9.510，P=0.002)(表1)。

(二)TBTB組和非TBTB組肺結核患兒的臨床癥狀比較

TBTB組患兒有發熱癥狀者占73.1%(95/130)，有咳嗽癥狀者占78.5%(102/130)，有喘息和氣促癥狀者占23.1%(30/130)。此外，TBTB組患兒還有其他的臨床表現：如盜汗6.2%(8/130)、呼吸困難3.1%(4/130)、納差2.3%(3/130)、咯血2.3%(3/130)、局部疼痛2.3%(3/130)、頸部淋巴結腫大1.5%(2/130)、抽搐2.3%(3/130)和乏力0.8%(1/130)。非TBTB組有發熱癥狀者占80.9%(89/110)，有咳嗽癥狀者占70.0%(77/110)，而有喘息和氣促癥狀者僅占5.5%(6/110)。發熱和咳嗽為兩組患兒最常見的癥狀，組間差異無統計學意義(發熱：χ2=2.043，P=0.153；咳嗽：χ2=2.250，P=0.134)；喘息與氣促癥狀在兩組患兒中的差異有統計學意義(χ2=14.513，P=0.000)。

二、TBTB組和非TBTB組肺結核患兒的胸部CT表現特征比較

TBTB組患兒胸部CT檢查可見22.3%(29/130)存在氣道阻塞的征象，包括肺不張[14.6%(19/130)](圖1)、肺氣腫[5.4%(7/130)](圖2)、氣道狹窄[6.2%(8/130)]和阻塞性肺炎[3.8%(5/130)]。而非TBTB組只有4.5%(5/110)存在氣道阻塞的CT表現，其中肺不張占3.6%(4/110)，肺氣腫占0.9%(1/110)，未發現氣道狹窄或阻塞性肺炎的CT表現。患兒發生氣道阻塞的發現率在TBTB組與非TBTB組間差異有統計學意義(χ2=15.460，P=0.000)。

三、130例TBTB患兒的支氣管鏡下所見特征分析

(一) TBTB患兒結核分枝桿菌侵入支氣管的路徑和病理特征

根據患兒胸部CT表現和支氣管鏡下所見特征綜合判斷患兒結核分枝桿菌侵入支氣管的路徑，對TBTB組患兒的支氣管鏡下所見的大體改變及組織病理學特征進行分型。本研究中淋巴結瘺型(LNE)占95.4%(124/130)，而由干酪樣肺炎病灶直接蝕破(caseous pneumonia erosion, CPE)支氣管的TBTB占6.2%(8/130)(圖3)，既往研究對CPE未明確分型。77.7%(101/130)的TBTB組患兒初次支氣管鏡檢查可見干酪樣壞死物破潰，為淋巴結瘺型破潰期(圖4)；17.7%(23/130)為淋巴結瘺型破潰前期，其中14.6%(19/130)見肉芽增生(圖5)，3.1%(4/130)見管壁外壓狹窄，即局部支氣管因淋巴結結核外壓、侵襲導致管腔狹窄(圖6，表2)。在支氣管鏡的監測下，初次鏡檢顯示管壁外壓狹窄的4例患兒，有3例進展為肉芽增生及干酪樣物破潰。51.5%(67/130)的TBTB患兒最終出現局部管腔狹窄。

表1 一般臨床特征在TBTB組和非TBTB組中的分布與比較

注體液指痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液

圖1 TBTB患兒，男，出生7個月。胸部CT掃描提示右下肺不張 圖2 與圖1為同一患兒，出生6個月。胸部CT掃描提示右中下肺氣腫

(二)TBTB組患兒的氣管支氣管病變部位

130例TBTB患兒在支氣管鏡的監測下，最終有129例表現為肉芽增生、伴或不伴干酪樣物破潰，最常見的病變位置分別在右主支氣管(33例)、右支氣管中間段(32例)和右上葉支氣管(30例)；其次分別在左肺上葉支氣管(25例)、左主支氣管(19例)，右下葉支氣管(15例)，左下葉支氣管(13例)。69.0%(89/129)的TBTB患兒有一個肺葉的支氣管受累，31.0%(40/129)的TBTB患兒存在2個及2個以上肺葉的支氣管受累。單一肺葉支氣管病變的TBTB患兒年齡的中位數是2.2歲(四分位數：1.0歲，6.1歲)，2個及2個以上肺葉支氣管病變的TBTB患兒年齡的中位數是1.0歲(四分位數：0.5歲，1.8歲)，兩者間年齡分布差異具有統計學意義(U=1176.500，P=0.002)，且TBTB患兒的年齡和肺葉支氣管受累的數目呈負相關性(Pearson相關系數=-0.222，P=0.001)。

圖3 TBTB患兒，男，1歲10個月。支氣管鏡檢查顯示右下基底段亞支內干酪樣壞死物破潰侵入支氣管(CPE) 圖4 TBTB患兒，男，11個月。支氣管鏡檢查顯示左舌開口管壁干酪樣壞死物破潰(淋巴結瘺型破潰期) 圖5 TBTB患兒，男，6個月。支氣管鏡檢查顯示右上前段管壁肉芽增生(淋巴結瘺型破潰前期) 圖6 TBTB患兒，男，4個月。支氣管鏡檢查顯示氣管下段右側壁及右主支氣管開口管壁外壓，致管腔狹窄(淋巴結瘺型破潰前期)

病理特征LNECPELNE并發CPE合計例數比率(%)例數比率(%)例數比率(%)例數比率(%)管壁外壓(破潰前期)43.000.000.043.0肉芽增生(破潰前期)1914.621.500.02116.2干酪樣壞死物破潰(破潰期)9976.243.121.510580.8合計12293.864.621.5130100.0

注LNE=淋巴結支氣管瘺；CPE=干酪樣肺炎病灶直接蝕破

討 論

由于免疫學和遺傳學差異，兒童與成人TBTB的臨床表現、發病機制和病理特征存在差異[8]。目前，研究者普遍認為TBTB的播散途徑有：鄰近的肺實質病灶直接侵入支氣管、帶菌痰液的氣管內播散、血源性播散、淋巴結結核蝕破支氣管、淋巴管播散[9-10]。成人肺結核以繼發性肺結核多見，TBTB主要是通過鄰近的肺實質病灶或帶菌痰液直接播散。與之不同，兒童結核感染的常見類型是原發性肺結核[11]，兒童TBTB的發病機制則主要是淋巴結結核蝕破至鄰近氣管支氣管所致。本研究結果也證實這一觀點，原發性肺結核占91.7%(220/240)，95.4%的TBTB來自淋巴結支氣管瘺。基于癥狀診斷兒童TBTB較困難，臨床上易延誤診斷和治療。本研究通過對TBTB組和非TBTB組患兒臨床特點的比較，以及TBTB組患兒支氣管鏡檢查顯示特征分析，進一步闡明了兒童TBTB支氣管鏡檢查的指征。

兒童作為一個特殊的群體，其身體機能都處在不斷成熟和完善過程中。因此，各年齡段兒童的免疫功能發育存在差別，尤其是嬰幼兒，其感染結核分枝桿菌后更容易出現播散或發展為嚴重類型的結核病。本次研究發現，嬰幼兒肺結核(尤其是2歲以下)更易并發TBTB，兩組患兒的年齡分布差異存在統計學意義。此外，TBTB累及肺葉支氣管的數目和年齡呈負相關，年齡越小累及支氣管的部位越多，病情越重。本次研究結果提示，加強嬰幼兒肺結核的支氣管鏡檢查，尤其是對<2歲的肺結核患兒，可以盡早發現TBTB病變并進行監測，對早期診斷和治療TBTB，避免嚴重的TBTB后遺癥或并發癥具有重要意義。

TBTB的臨床癥狀主要包括發熱、咳嗽、喘息和氣促，不具有臨床特異性[1]。本研究發現發熱、咳嗽在TBTB組和非TBTB組中均為最常見癥狀，而TBTB組患兒喘息和氣促的發生率顯著高于非TBTB組。結合兒童TBTB的常見類型是淋巴結瘺型，TBTB患兒出現喘息和氣促的原因可能是由淋巴結結核壓迫支氣管或破潰入支氣管所致。因此，肺結核患兒臨床上出現喘息和氣促表現，可能提示并發TBTB[12]。但是，喘息和氣促并不是TBTB的特異性癥狀，也可見于其他呼吸系統疾病，如哮喘、支氣管異物和非結核感染性肺炎等。分析非TBTB組中僅有的6例喘息和氣促表現的患兒臨床資料，發現與TBTB組患兒的導致上述癥狀的原因有所不同：非TBTB組中4例患兒的喘息和氣促是由先天性心臟病所致，2例是由于腫大淋巴結和胸腔積液壓迫氣道或肺組織所致。

因此，對存在喘息和氣促的患兒需要注意與TBTB鑒別，必要時及早行支氣管鏡檢查以明確診斷。

本次研究分析了TBTB組和非TBTB組患兒的體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)涂片抗酸染色陽性率及體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結核分枝桿菌培養陽性率，結果提示兩組間的抗酸染色陽性率差異無統計學意義，而TBTB組結核分枝桿菌培養陽性率顯著高于非TBTB組。干酪樣壞死物破潰侵入支氣管內，顯著提高了結核分枝桿菌的培養陽性率。支氣管鏡檢查不僅可直觀地盡早發現TBTB，還可同時獲取支氣管肺泡灌洗液，提供病原學依據。

兒童結核感染通常在發展到活動性結核病的過程中沒有典型的癥狀體征，診斷相當困難。胸部CT檢查在診斷肺結核方面具有重要意義，但由于其無法識別所有的氣道阻塞性病變，因此在識別兒童TBTB上有一定局限性。本次研究中，51.5%的TBTB患兒通過支氣管鏡檢查觀察到氣道阻塞狹窄，但胸部CT直接征象僅能識別6.2%的氣道狹窄。進一步考慮到肺不張、肺氣腫和阻塞性肺炎等氣道阻塞的間接征象時，胸部CT檢查可識別22.3%的TBTB患兒。本研究中，非TBTB組5例有氣道阻塞的患兒，其氣道阻塞的原因是肺炎支原體等微生物感染或腫大的淋巴結、胸腔積液壓迫所致。氣道阻塞性病變如肺不張、肺氣腫、氣道狹窄或阻塞性肺炎在TBTB組和非TBTB組之間差異存在顯著性統計學意義，提示若肺結核患兒影像學檢查結果提示存在氣道阻塞性病變或顯示支氣管壁增厚、扭曲、管腔狹窄等改變時，尤其是常規抗感染治療無效的情況下，應警惕并發TBTB可能，可及時行支氣管鏡檢查以協助、明確診斷。

支氣管鏡檢查是診斷TBTB的主要手段[13-14]，可明確氣管支氣管結核的鏡下病變類型和病理特征。兒童結核感染的常見類型是原發性肺結核，對于侵入途徑，TBTB主要來自于LNE，通常引起局部氣道狹窄、通氣受阻[3]。通過支氣管鏡檢查，每例患者的TBTB侵入途徑和形態學特征都得以明確，并將其進行分類。本研究中，TBTB組患兒以LNE為主，占93.8%，CPE占4.6%，LNE和CPE同時存在的占1.5%。然而，既往其他研究對干酪樣肺炎蝕破至支氣管(CPE)的類型無明確分型[15]，胸部CT和支氣管鏡檢查可綜合判斷干酪樣壞死物破潰的來源。此外，TBTB進展迅速，如果沒有早期發現，當淋巴結結核或干酪樣肺炎蝕破侵入支氣管時，TBTB可從迅速由管壁外壓(破潰前期)進展到肉芽增生及干酪樣物破潰(破潰期)[16]。TBTB組中80.8%的患兒初次支氣管鏡檢查時即為干酪樣壞死物破潰(破潰期)。即使在支氣管鏡的監測下，仍有3例患兒的TBTB類型由管壁外壓(破潰前期)進展為肉芽及干酪樣物破潰(破潰期)，因此，如不早期進行支氣管鏡檢查，很容易漏診TBTB。

TBTB的早期診斷至關重要，發現后可盡早進行支氣管鏡下介入治療，清理干酪樣物及肉芽組織[17]，使氣管支氣管管腔通暢，不僅可避免痰液引流不暢導致混合細菌感染，還可避免結核分枝桿菌在氣管支氣管內播散，引起管腔瘢痕攣縮、狹窄甚至閉塞等后遺癥，提高患兒的生存率和生活質量。總之，嬰幼兒肺結核患TBTB的風險更高，病變更重，對于有喘息和氣促表現、胸部影像學檢查提示氣道阻塞的肺結核患兒，應及早行支氣管鏡檢查以明確診斷、避免延誤治療。