益氣養(yǎng)血湯減輕胃癌患者癌癥疲勞療效及其相關細胞免疫學機制*

郝莉莉，劉小溪

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃科，天津 300193）

癌癥相關疲勞是腫瘤患者最常見的一種不良反應[1]。在腫瘤治療過程中，60%～90%的患者主訴有疲勞癥狀；約30%～60%的患者報告中重度疲勞，甚至導致治療中止。約1/4～1/3的長期癌癥幸存者的疲勞癥狀會持續(xù)10余年[2]。與普通疲勞相比，癌癥相關疲勞更為嚴重且持久，也無法通過休息或睡眠來緩解。

疲勞是胃癌患者最常見的一個身體癥狀，其原因可責之于胃癌根治術后機體代謝機能紊亂導致的免疫功能低下，繼發(fā)炎癥反應，藥物治療引起的骨髓抑制、胃腸道反應、貧血等。西醫(yī)往往給予促血小板生成藥、免疫增強劑、止吐藥等進行對癥處理，但也存在價格昂貴、不良反應多等缺點[3]。本院根據胃癌患者氣血虧虛的特點，采用益氣補血湯治療胃癌后疲勞，取得較好效果，現總結如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標準 1）經臨床、影像學及病理檢查確診為原發(fā)性胃癌，2）經《國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）胃癌TNM分期標準（2010）》判斷為Ⅱ～Ⅲ期[4]。3）符合《第十次國際疾病分類修訂會議（ICD-10）》中關于癌癥相關疲勞的診斷標準[5]。4）符合《中藥新藥臨床研究指導原則（2002）》中氣虛和血虛證的辨證原則[6]。

1.1.2 納入、排除及剔除標準 納入標準：1）符合上述診斷標準。2）年齡介于50～70歲。3）前期已接受胃癌根治術及放化療治療。4）預期生存期大于3個月。5）Karnofasky評分大于50分的患者。

排除標準：合并心腦血管病、肝腎基礎性疾病者；患有造血系統疾病、代謝性疾病、免疫性疾病、精神疾病者；具有意識障礙，不能配治療者。

剔除標準：1）研究過程中病情突然惡化，被迫終止治療者。2）出現嚴重不良反應，不能繼續(xù)接受治療者。3）自動中止治療或不按時服藥、不按時復診、服用治療以外其他藥物影響療效判斷者。4）因故失訪者。5）資料不全或無法判定療效者。

1.2 患者資料 符合納入標準的75名患者均來自2015年12月—2017年1月天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃科病房，其中男44例，女31例，年齡51～70歲，平均年齡62.42歲。臨床分期為Ⅱ期23例、Ⅲ期52例。所有患者均主訴有疲勞感，經多維度疲乏量表（MFI）[7]評分在 45～56 分之間。

1.3 分組 將患者按照臨床分期（Ⅱ期或Ⅲ期）和基線MFI評分（45～50分或 51～56分）分為 4層，即Ⅱ期+MFI≤50分、II期+MFI≥51分、Ⅲ期+MFI≤50分、Ⅲ期+MFI≥51分共4層。依照來院時間的不同，對患者進行分層分組。如某患者為Ⅱ期+MFI≤50分，采用在線隨機數字生成軟件生成2個隨機數讓該患者抽取，若抽取大數進對照組，抽取小數則進治療組。此后若有另一患者屬于同一分層，則直接進另一組。以此方法收取對照組和治療組各38例，治療過程中對照組脫落1例，最終對照組37例、治療組38例納入統計分析。

1.4 治療方法 兩組患者均接受基礎對癥支持治療，如靜滴葡萄糖、復方氨基酸、脂肪乳等，并維持水電解質平衡。對照組患者每日給予消癌平和痰熱清注射液，靜脈滴注。治療組患者除給予上述治療，每日還口服益氣養(yǎng)血湯。組方為黃芪30g，黨參15g，白術 15 g，茯苓 15 g，當歸 15 g，熟地黃 15 g，黃精15 g，麥門冬 15 g，石斛 10 g，陳皮 10 g，半夏 10 g，干姜 10 g，炒麥芽 15 g，炒谷芽 15 g，酸棗仁 15 g，柏子仁6 g，五味子6 g，甘草6 g。7 d為1個療程，治療2個療程。治療前后取患者外周血，檢測血常規(guī)、流式細胞儀檢測T細胞亞群、B細胞和NK細胞分布比率、酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測其中C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-1β、IL-6 水平。

1.5 觀察指標及療效評價

1.5.1 疲乏程度 采用多維度疲乏（MFI）量表評價患者的疲乏癥狀。該量表共20個條目，測量體力疲勞、腦力疲勞、活動減少、動力下降4個方面。采用5級評分法，分為一點也不（0分）、有一點（1分）、有些（2分）、相當（3分）、非常（4分）5個等級。評分時正向條目（表述疲乏的條目）依次計0～4分；逆向條目（不表述疲乏的條目）則反向計分，即依次計4～0分。得分越高，疲勞程度越嚴重。

1.5.2 焦慮與抑郁狀態(tài)評價 采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）評價患者焦慮與抑郁狀態(tài)。該量表共有14個條目，焦慮和抑郁各有7個條目，每個條目0～3分，得分越高，焦慮與抑郁狀況越嚴重。

1.5.3 生活質量評價 采用癌癥治療功能評估疲乏量表（FACT-F）評價患者的生活質量。該量表共40個條目，分別評價患者對身體、社會、情感、功能和附加情況的滿意度。采用5級評分法，分為一點也不（0分）、有一點（1分）、有些（2分）、相當（3分）、非常（4分）5個等級。評分時正向條目（等級越高表示生活質量越好的條目）依次計0～4分；逆向條目則反向計分，即依次計4～0分。得分越高，患者的生活質量越高。

1.5.4 T、B、NK淋巴細胞分布比率 依試劑盒說明書，采用流式細胞儀檢測外周血中T淋巴細胞亞群（CD3+、CD3+/CD4+T、CD3+/CD8+T）、CD3-CD19+B 細胞、CD3-CD16+CD56+NK細胞的分布比率；并計算CD4+/CD8+比值。MultiTESTIMK四色免洗淋巴細胞亞群分析試劑盒、溶血素等均購自美國BD公司，儀器為美國BDFACSCalibur流式細胞儀。

1.5.5 炎癥因子測定 依試劑盒說明書進行。ELISA試劑盒為德國IBL公司生產，儀器為Bio-Tek酶標儀。

1.6 統計方法 使用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示；組內前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，有序資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 兩組患者在性別、年齡、臨床分期、疲勞程度等方面均無統計學差異（P＞0.05），見表1。所有患者均完成為期2個療程的臨床觀察。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Baseline characteristics of patients

2.2 治療前后各量表評分的比較 治療前，兩組患者MFI各項評分及疲勞總分間無統計學差異（P＞0.05）。兩種治療方法均可降低患者的MFI評分，改善患者的疲勞程度（P＜0.05）；除腦力疲勞外，治療組對其他項的改善效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

治療前，兩組患者焦慮和抑郁程度無統計學差異（P＞0.05）；兩種治療方法均可降低患者的焦慮和抑郁評分（P＜0.05），但治療組改善患者焦慮和抑郁程度的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

治療前，兩組患者FACT-F各分項評分間無統計學差異（P＞0.05）。除社會狀況外，兩種治療方法均可提高患者的FACT-F評分，提高患者的生活質量（P＜0.05）；且治療組的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

2.3 治療前后患者T、B、NK淋巴細胞比例的變化 治療前，兩組患者外周血中各淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值間均無統計學差異（P＞0.05）。與治療前比較，對照組患者外周血CD3+T細胞在治療后明顯提高（P＜0.05），其他淋巴細胞比例則未見統計學差異。治療組可提高CD3+和CD3+CD4+T細胞、CD3-CD16+CD56+NK細胞的分布比例，并提高CD4+/CD8+比值（P＜0.05）；且效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 5。

2.4 治療前后患者血清炎癥因子水平的比較 治療前，兩組患者血清中各炎癥因子水平無統計學差異（P＞0.05）。兩種治療方法均可降低患者的炎癥因子水平（P＜0.05）；治療組的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 6。

表2 兩組患者治療前后MFI評分比較Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

表2 兩組患者治療前后MFI評分比較Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

表3 患者治療前后HADS評分比較Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

表3 患者治療前后HADS評分比較Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

表4 兩組患者治療前后FACT-F評分比較Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

表4 兩組患者治療前后FACT-F評分比較Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

表5 患者治療前后外周血免疫細胞分布比例的變化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

表5 患者治療前后外周血免疫細胞分布比例的變化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

3 討論

癌癥相關疲勞由多種因素引起，涉及病變器官、神經、內分泌、免疫等多個系統。因此，中醫(yī)藥整體調節(jié)、辨證施治便顯示出其獨特優(yōu)勢。癌癥相關疲勞屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，以臟腑虧損、氣血陰陽虛衰、久虛不復為主要病機，表現多為本虛標實之證。胃癌患者病日長久，氣血日漸損耗，致使氣血雙虧。飲食攝入不足，氣血無從補益，久之脾腎陽氣亦虛。加之手術及放化療進一步損傷脾胃，使脾胃的運化功能受損，氣血生化乏源。氣血雙虧，清竅失養(yǎng)，則頭暈眼花；心血不足則心悸不寐；氣虛不足以用，則身倦乏力；氣血不充，脾腎陽虛則后天精微無以輸布，故形體消瘦，氣短懶言。研究顯示，氣虛貫穿胃癌整個過程，氣血兩虧是Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者最主要的證型，約占全部患者的97%[8]。根據這一特點，本院采用益氣養(yǎng)血湯對胃癌及癌癥相關疲勞加以治療。方中黃芪、黨參、白術、茯苓健脾益氣，當歸、熟地黃養(yǎng)血補血；黃精、麥門冬、石斛滋養(yǎng)腎精；陳皮、半夏、生姜健脾和胃、理氣止嘔；炒麥芽、炒谷芽消食和中，健脾開胃；酸棗仁、柏子仁、五味子養(yǎng)心安神；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏益氣健脾，養(yǎng)血安神之功，臨床使用收到良好療效。

表6 患者治療前后炎癥因子水平比較（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

表6 患者治療前后炎癥因子水平比較（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

疲勞是一種非特異性、多維性的主觀癥狀，很難定義與描述，因此國際上多采用具有良好的內在一致性和重測信度的量表進行評價。MFI量表既考慮了體力疲勞和腦力疲勞，還兼顧了心理疲勞、情緒、活力等多個維度，不僅可對患者進行全方面疲勞的評價，也可根據實際需要對其中某一維度進行單獨測評。HADS量表是篩查軀體疾病焦慮抑郁的最常應用工具之一[9]。FACT-F是美國西北大學研制的癌癥治療功能評估疲乏量表，由評價腫瘤患者生命質量的共性條目和評價癌癥相關疲乏的特異條目組成。上述量表的信效度均已在腫瘤患者中得到驗證。

越來越多的證據表明，免疫炎癥反應是導致癌癥相關疲勞的重要原因。免疫功能低下不僅容易導致腫瘤發(fā)生，同時也是癌癥相關疲勞的重要原因。腫瘤免疫以T細胞介導的細胞免疫為主。CD3+T細胞表示總T細胞水平，反映機體的細胞免疫功能狀況。CD3+T細胞可按表面分子的不同進一步分為CD4、CD8等多個亞群。CD3+CD4+T細胞為輔助性T細胞，通過分泌IL-2、IL-4、IL-10等細胞因子，誘導和增強細胞和體液免疫應答，促進效應細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。CD3+CD8+T細胞包括抑制性T細胞和細胞毒性T細胞，不僅能直接殺傷致病細胞，還能抑制機體免疫應答強度，對細胞免疫起到負調控作用。CD3+CD4+T和CD3+CD8+T細胞相互制約，共同調節(jié)細胞免疫應答過程。腫瘤患者體內組胺水平升高，促使CD8+T細胞激活并分泌抑制因子，抑制CD4+T和B細胞的增殖與分化，從而抑制機體免疫功能。因此，CD4+/CD8+是臨床診斷敏感指標，反映了人體的免疫功能狀態(tài)。研究顯示，腫瘤患者通常處于免疫抑制狀態(tài)，存在CD3+T、CD3+CD4+T細胞比例下降，CD4+/CD8+比值降低的情況；且下降程度與腫瘤分期呈明顯負相關。T細胞水平持續(xù)降低的腫瘤患者，其復發(fā)率和轉移率均明顯增高；患者給予免疫增強劑后，上述指標則出現反方向逆轉。近年來研究顯示，B細胞介導的體液免疫也參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的調節(jié)。腫瘤細胞能刺激B細胞活化，活化的B細胞能分泌IgG、IgM抗體和多種細胞因子、誘導CD3+CD4+T細胞活化等來發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。NK細胞能直接殺傷腫瘤細胞；CD3+CD4+T細胞通過分泌IL-2等細胞因子來增強NK細胞活性。此外，腫瘤患者疲勞程度越高，其外周血CD3+T、CD3+CD4+T、NK細胞數量及CD4+/CD8+比值越低[11]。本研究發(fā)現，益氣養(yǎng)血湯可明顯改善胃癌患者的疲勞度，降低其焦慮和抑郁程度，明顯提高患者的生活質量；同時，益氣養(yǎng)血湯還明顯提高胃癌患者CD3+T、CD3+CD4+T、NK細胞數量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫狀態(tài)。

腫瘤患者體內炎性因子水平明顯高于健康人。在急性骨髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中，患者血清IL-1β和IL-6水平與疲勞癥狀呈正相關[12]；而炎癥因子水平下降，患者癌癥相關疲勞也相應降低[13]。放化療治療后，患者體內炎性因子急性升高與疲勞程度呈正相關[14]。近期研究顯示，以前未受重視的血清CRP，其升高與腫瘤患者疲勞程度增加有關[15]。本研究結果顯示，在患者癌癥相關疲勞增加同時，其炎癥因子水平增高；益氣養(yǎng)血湯治療后，兩者同步降低。說明益氣養(yǎng)血湯改善癌癥相關疲勞的作用與降低炎癥因子水平有關。

4 小結

胃癌患者正氣不足，邪氣內擾，久之臟腑功能降低，氣血生化乏源，導致氣血雙虧。益氣養(yǎng)血湯針對胃癌氣血雙虧的病機進行治療，能有效減輕患者的疲勞程度、提高患者的生活質量，其緩解患者疲勞的作用與改善患者免疫功能失調狀態(tài)、抑制體內炎癥因子表達有關。