沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤臨床效果研究*

唐玫琴 涂傳清 田發(fā)青 李舉亨 蔣劍 成小慧

（1廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科 深圳 518172；2廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科 深圳 518101）

多發(fā)性骨髓瘤屬臨床上常見的惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)于老年人。患者腫瘤細(xì)胞主要起源于機(jī)體骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是指B淋巴細(xì)胞發(fā)育至最終功能階段的細(xì)胞。由于患者起病較為緩慢，早期癥狀無明顯特征性，極易造成誤診漏診現(xiàn)象。患者臨床癥狀表現(xiàn)為貧血、骨痛、感染、腎功能不全、出血、神經(jīng)癥狀以及高鈣血癥等，嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。老年人自身基礎(chǔ)疾病較多，各機(jī)體功能逐漸衰退，明顯增加治療難度。近年來，隨著我國社會老齡化程度不斷加深，老年多發(fā)骨髓瘤的發(fā)病率逐年上升，已成為威脅人們生命安全的主要疾病[2]。臨床上對該疾病通常采取化療方式進(jìn)行治療，從而延緩患者病情發(fā)展，延長生命周期，改善生活質(zhì)量。但多發(fā)性骨髓瘤病程較長，患者長期治療可能產(chǎn)生一定耐藥性，部分患者甚至出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作等現(xiàn)象，明顯降低生活質(zhì)量。因此，如何選擇安全有效的治療方案成為治療多發(fā)性骨髓瘤的難題[3～4]。本文探討沙利度胺聯(lián)合VAD方案在老年多發(fā)性骨髓瘤患者治療中的應(yīng)用價值。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院和深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院2008年12月～2017年4月收治的60例老年多發(fā)性骨髓瘤患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，各30例。研究組男17例，女 13例；年齡 58～76歲，平均（64.2±1.4）歲。對照組男16例，女14例；年齡59～77歲，平均（65.0±1.5）歲。對比兩組基本資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]（1）患者以及家屬同意并自愿加入本次研究中。（2）符合多發(fā)性骨髓瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)同意。（4）資料齊全，精神或者意識狀態(tài)較好者，能夠聽從醫(yī)護(hù)人員安排，進(jìn)行治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[6]（1）合并嚴(yán)重全身性疾病者。（2）對研究中所使用藥物過敏者。（3）資料不全，精神異常或者意識障礙，無法配合研究者。（4）合并嚴(yán)重肝腎功能異常者。

1.4 治療方法 對照組采用VAD方案治療：（1）長春新堿（國藥準(zhǔn)字H20043326）加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，按照0.5 mg/d的劑量進(jìn)行滴注。（2）表阿霉素（國藥準(zhǔn)字H20000496）加入250 ml 5%葡萄糖溶液中，按照10 mg/d的劑量進(jìn)行滴注。（3）地塞米松（國藥準(zhǔn)字H12020122），按照40 mg/d劑量口服。連續(xù)用藥4 d，隨后停用4 d，并按照此周期進(jìn)行治療。研究組在對照組基礎(chǔ)上采用沙利度胺（國藥準(zhǔn)字H20100186）治療，初始劑量50 mg/d，隨后每周提高50 mg，最大劑量不得超過200 mg/d。1周為1個療程，所有患者連續(xù)用藥4個療程。

1.5 觀察指標(biāo) 密切關(guān)注患者用藥后病情變化，記錄治療前、治療后1個月臨床相關(guān)指標(biāo)變化，并發(fā)放生活質(zhì)量評分調(diào)查表，對比兩組治療結(jié)果及安全性。（1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]。直接指標(biāo)：漿細(xì)胞腫瘤兩個最大直徑之積減小50%以上；血清或尿液中M蛋白降低50%以上；溶骨性損害再鈣化。間接指標(biāo)：血尿素氮水平恢復(fù)正常；骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上；日常生活自理狀況改善2級以上。顯效：直接指標(biāo)至少達(dá)到一項要求；間接指標(biāo)至少兩項達(dá)標(biāo)。有效：只有一項達(dá)標(biāo)，或者漿細(xì)胞瘤縮小20%～50%，或者血清、尿液中M蛋白降低20%～50%；無效：間接指標(biāo)中僅一項達(dá)標(biāo)，異常值未達(dá)到有效要求。（2）生活質(zhì)量評分[8]。滿分100分，＞60分表示患者生活質(zhì)量較好，能夠獨(dú)立生活；60～30分表示患者生活質(zhì)量一般；＜30分表示患者生活質(zhì)量較差，嚴(yán)重影響睡眠以及日常生活。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 研究組總有效率為90.00%，高于對照組的76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組生化指標(biāo)比較 兩組治療前相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后各指標(biāo)水平均優(yōu)于治療前（P＜0.05）；研究組治療后的β2-微球蛋白、M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞水平低于對照組，血紅蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

組別 n研究組對照組治療前治療后tPβ2-微球蛋白（μg/ml）治療前治療后tPM蛋白（%）治療前治療后tP骨髓瘤細(xì)胞（%）治療前治療后tP血紅蛋白（g/L）30 30 15.454 6.783 0.000 0.000 11.661 6.457 0.000 0.000 12.929 9.100 0.000 0.000 10.179 4.230 0.000 0.000 t P 70.1±10.3 70.8±10.5 0.261 0.795 107.6±8.4 85.9±6.2 11.384 0.000 8.7±2.8 8.6±2.7 0.141 0.889 2.5±0.8 4.9±1.6 7.348 0.000 50.4±10.7 51.2±10.1 0.298 0.767 20.6±6.7 30.3±7.5 5.283 0.000 33.7±10.2 34.0±10.9 0.110 0.913 13.2±4.2 24.2±6.5 7.785 0.000

2.3 兩組生活質(zhì)量比較 兩組治療前生活質(zhì)量水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的生活質(zhì)量評分均優(yōu)于治療前（P＜0.05）；研究組治療后環(huán)境因素、軀體狀況、心理健康以及社會關(guān)系評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較（分，±s）

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較（分，±s）

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2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）低于對照組（26.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤屬臨床上常見的惡性血液疾病，主要是由分泌與合成免疫球蛋白的漿細(xì)胞發(fā)生惡性增生造成。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生率占臨床惡性腫瘤的2.00%左右，已成為威脅人們生命安全的公共衛(wèi)生問題[9]。由于多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病較為隱匿，患者早期癥狀并無明顯特征性，極易錯過最佳治療時間，從而增加治療難度，這一問題受到臨床廣泛關(guān)注[10]。

多發(fā)性骨髓瘤臨床治療方式主要以化療為主，其中VAD治療方案被廣泛應(yīng)用于臨床。長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分，具有明顯的抗腫瘤作用，以微管為主要靶點(diǎn)，可防止微管蛋白發(fā)生聚合反應(yīng)，從而直接影響紡錘體微管產(chǎn)生[11]。另外長春新堿還可干擾蛋白質(zhì)代謝，并降低RNA多聚酶的活性，防止細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成反應(yīng)，避免氨基酸在細(xì)胞膜上進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。表阿霉素屬于細(xì)胞周期性藥物，具有非特異性。臨床認(rèn)為其作用機(jī)制與表阿霉素和DNA的結(jié)合具有一定相關(guān)性。表阿霉素進(jìn)入機(jī)體后可輕易穿過細(xì)胞，并直接作用于細(xì)胞核，與DNA發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，發(fā)揮出阻礙核酸合成以及有絲分裂的效果[13]。地塞米松具有防止細(xì)胞介導(dǎo)的免疫能力，從而延緩過敏反應(yīng)，降低淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及嗜酸性細(xì)胞水平，避免免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻礙白介素合成與分泌，最終促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變成淋巴母細(xì)胞，改善免疫反應(yīng)。因此，VAD方案取得了較高的治療價值，明顯提高抗腫瘤作用，同時發(fā)揮出抗血管生成作用，改善患者自身免疫能力。但多發(fā)性骨髓瘤病程較長，加之老年患者自身耐受程度較差，長期用藥可能產(chǎn)生一定副作用，降低治療效果。部分患者相關(guān)臟器可能會受損，產(chǎn)生皮疹、感染或者嗜睡等不良反應(yīng)。因此專業(yè)學(xué)者對VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床價值存在較大爭議[14]。隨著醫(yī)療水平不斷提高，臨床認(rèn)為在VAD方案基礎(chǔ)上采用沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤效果顯著，可快速緩解相關(guān)癥狀，延緩病情發(fā)展，延長生命周期，提高生活質(zhì)量，患者總有效率可達(dá)到91.30%。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組（P＜0.05）；與有關(guān)專家提出的數(shù)據(jù)相符。兩組治療前相關(guān)指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05），研究組治療后的β2-微球蛋白、M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞水平低于對照組，血紅蛋白水平高于對照組（P＜0.05），說明研究組療效顯著，相關(guān)指標(biāo)改善明顯。沙利度胺屬于血管生成抑制劑，具有免疫抑制以及免疫調(diào)節(jié)作用，能夠有效穩(wěn)定溶酶體膜，從而防止中性粒細(xì)胞出現(xiàn)趨化，發(fā)揮出抗炎效果，阻礙患者血管生成，提高抗腫瘤能力，同時改善患者免疫功能[15]。沙利度胺進(jìn)入機(jī)體后能夠減少患者體內(nèi)M蛋白及骨髓瘤細(xì)胞，促進(jìn)血紅蛋白產(chǎn)生，從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤的活性能力，最終達(dá)到抗腫瘤效果。從上述結(jié)果中可看到，兩組治療前生活質(zhì)量水平無明顯差別（P＞0.05），研究組治療后環(huán)境因素、軀體狀況、心理健康以及社會關(guān)系評分均高于對照組（P＜0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），說明沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤可提高患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)產(chǎn)生，安全性高。可見在VAD治療方案基礎(chǔ)上加用沙利度胺治療效果更好，可發(fā)揮出協(xié)同作用，有效改善細(xì)胞表面黏附分子能力，限制基質(zhì)細(xì)胞核骨髓瘤細(xì)胞增生速度，同時提高免疫能力，促進(jìn)病情快速穩(wěn)定。本研究中所存在不足有：樣本選取存在一定局限性；樣本選取例數(shù)較少，臨床應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究對象人數(shù)，提升準(zhǔn)確性。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合VAD的治療方案在老年多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中具有重要作用，可進(jìn)一步提高治療效果，緩解相關(guān)癥狀，促進(jìn)病情穩(wěn)定，提高患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)發(fā)生，安全性高。