全胚冷凍效率優于鮮胚移植？

王桂泉，孫贇

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學中心，上海 200012)

自1978年世界第1例試管嬰兒誕生以來，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)已成為治療不孕癥的主要方法之一[1]。根據所移植胚胎的不同，分為新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植(FET)兩種方式。隨著胚胎冷凍技術的不斷成熟，FET已成為鮮胚移植的重要補充，然而關于FET的有效性和安全性，臨床上存在爭議，研究者們針對FET與鮮胚移植在臨床妊娠結局、妊娠并發癥、子代安全性等方面展開對比研究，本文就FET與鮮胚移植的比較做一綜述。

一、FET的發展歷史

胚胎冷凍技術的發展，為輔助生殖技術(ART)的發展做出了重要貢獻。1972年，首例哺乳動物FET后獲得成功妊娠[2]，自此胚胎冷凍技術迅速發展。1984年有研究報道首例人FET獲得臨床妊娠后[3]，胚胎冷凍技術開始在人類ART中開展應用。發展初期，胚胎冷凍以程序化冷凍法為主，難以避免冰晶的形成，胚胎復蘇成功率低；隨著1990年首例玻璃化冷凍卵裂期胚胎移植獲得成功妊娠后[4]，玻璃化冷凍最大限度地減少了冷凍技術對于胚胎本身的影響，逐漸取代程序化冷凍，現已在臨床中廣泛應用[5]。

胚胎冷凍技術的進步與成熟，使FET得到了長足發展。數據顯示，美國、歐洲、英國FET周期數和比例逐年增加[6]。隨著FET技術的發展，科學家提出了“非選擇性全胚胎冷凍移植(freeze-all ET)”的概念，即IVF后將胚胎全部冷凍保存，不做鮮胚移植而是擇期進行FET[7-8]。FET技術快速發展和應用的同時，也引起了諸多關注和質疑[9]。

二、凍胚移植的有效性

隨著胚胎冷凍復蘇技術的成熟，可將受精后的優質胚胎在體外進行冷凍，并選擇合適的時機移植入患者體內，一次取卵多次移植可以增加患者的累積妊娠率。新鮮胚胎移植及FET作為體外胚胎移植的兩種方式，分別受到不同因素的影響。鮮胚移植過程中，控制性卵巢刺激會影響機體激素分泌。患者體內超促排時的高雌激素微環境，可能導致子宮內膜成熟度提前、影響內膜容受性、影響胎盤形成等。FET周期有效減少了大量促性腺激素的刺激，可以有效減少其對子宮內膜容受性的影響，但胚胎冷凍保存及復蘇對于母嬰結局的影響如何仍存在爭議。

Wong等[10]通過meta分析，納入4個隨機對照試驗(RCT)研究，比較全胚冷凍FET和鮮胚移植的臨床結局，結果提示：兩者間臨床妊娠率、持續妊娠率及活產率無顯著差異，FET組流產率低于鮮胚移植組。但在不同疾病類型的人群中，FET與鮮胚移植的臨床結局比較存在差異。Chen等[11]在PCOS人群中的RCT研究顯示，FET組活產率高于鮮胚移植組，流產率低于鮮胚移植組。Wei等[12]對這一RCT進行二次分析發現，將PCOS人群按照雌激素水平、獲卵數進行分層，雌激素>3 000 pg/ml組、獲卵數≥16枚組中，FET活產率顯著高于鮮胚移植組。這些結果提示，卵巢高反應時，超生理水平的雌激素可能導致種植窗基因和子宮內膜免疫因素的改變，從而影響子宮內膜容受性，影響胚胎種植。Coates等[13]在需行胚胎植入前遺傳學篩查(PGS)的患者中開展RCT研究顯示，FET組胚胎移植率、活產率、持續妊娠率均高于鮮胚移植組，這可能是因為FET組有足夠時間進行胚胎檢測并進行充分的內膜準備。在卵巢反應不良(POR)人群中的回顧性研究提示，在應用來曲唑微刺激促排卵時，FET組與鮮胚移植組各項臨床結局指標均無顯著差異，并無明顯獲益[14]，這可能與來曲唑促排周期中雌激素水平與自然周期接近，對子宮內膜容受性的影響較小有關[15]。有研究對正常排卵人群進行RCT分析顯示，FET與鮮胚移植組種植率、臨床妊娠率、流產率均無顯著差異[16-17]。李玉梅等[18]研究發現，高齡患者全胚冷凍后行FET與鮮胚移植組相比，臨床妊娠率和活產率無顯著差異，但妊娠期并發癥發生率降低。上述結果均提示針對不同疾病、不同卵巢反應性的患者選擇胚胎移植策略時應遵循個體化原則。

三、凍胚移植的安全性

目前ART的研究越來越關注母代和子代健康，FET與鮮胚移植相比，其對于母嬰結局的影響因素存在差異。鮮胚移植對于母嬰結局的影響主要與促排卵及高促性腺激素水平相關，而FET可能與胚胎冷凍及復蘇狀態相關。

1.凍胚移植對母體的影響：卵巢過度刺激綜合征(OHSS)作為ART的重要并發癥之一，在OHSS高危人群中采用FET可能降低OHSS的發生率。Chen等[11]在PCOS人群中的RCT研究提示，FET與鮮胚移植相比，OHSS發生率顯著降低；Shi等[16]在正常排卵人群中的RCT研究顯示，FET與鮮胚移植相比，OHSS發生率也顯著降低。Wong等[10]的meta分析提示，FET能夠顯著降低鮮胚移植的OHSS發生率。侯曉妮等[19]研究指出，對于OHSS高風險患者，選擇全胚冷凍后擇期FET能夠減少OHSS發生。FET能夠降低母體促排卵過程中的OHSS發生率，因此對于卵巢高反應、OHSS高危人群，建議選擇FET。

在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產前及產后出血等妊娠并發癥方面，FET是否增加妊娠并發癥的風險尚無定論。Maheshwari等[20]納入所有比較凍胚與鮮胚的觀察性研究和RCT研究，分析顯示FET與鮮胚移植相比，妊娠期高血壓發生率明顯增高，產后出血發生率無顯著差異。在PCOS人群中，FET組子癇前期的發生率顯著高于鮮胚移植組[11]。而在非PCOS人群中，有研究認為妊娠期糖尿病、子癇前期、產后出血在FET組和鮮胚移植組中并無顯著差異[16-17]。

2.凍胚移植對子代的影響：IVF-ET子代與自然妊娠子代相比，早產、小于胎齡兒、低體重兒發生率明顯增高[21-22]。研究發現，FET子代與鮮胚移植子代比較，鮮胚組子代上述并發癥的發病率更高，而FET組較易出現大于胎齡兒[6，23-24]。Wennerholm等[25]的大型Cohort研究提示，FET組低出生體重、早產、早早產、小于胎齡兒的發生率明顯低于鮮胚組，而過期妊娠、大于胎齡兒、巨大兒、圍生期死亡的發生率高于鮮胚組。Maheshwari等[20]的meta分析同樣顯示，FET組巨大兒、極巨大兒、大于胎齡兒發生率高于鮮胚組，早產、早早產、極低體重兒、低體重兒、小于胎齡兒發生率低于鮮胚組，兩組間新生兒先天畸形發生率、新生兒重癥監護室入院率無顯著差異。

FET子代與鮮胚移植子代體重存在差異，部分研究者認為這可能與FET后胚胎的表觀遺傳學改變及鮮胚移植時母體高雌激素血癥有關[26]。Cedar等[27]認為，玻璃化冷凍可能影響圍種植窗期胚胎的甲基化水平，表觀遺傳學的改變可能影響胚胎生長發育，從而引起FET后胎兒出生體重較高。鮮胚移植時早孕期高雌激素抑制螺旋動脈的侵襲，損害胎盤血流，可能是鮮胚移植后出生體重低的原因[28]；同時，高雌激素抑制胎盤的子宮螺旋動脈重塑，導致胎盤血流灌注不足，影響胎兒生長發育[29]。這些研究為探索FET與鮮胚移植子代存在差異的原因提供了新的思路，但仍需進一步深入研究。

冷凍復蘇技術對于胚胎的潛在影響也是FET不可忽視的風險。有研究發現，玻璃化冷凍組胚胎染色體主軸異常的發病率顯著高于鮮胚移植組[30]。Jenkins等[31]研究發現T淋巴細胞接觸冷凍液后，端粒縮短的風險增加，這一現象可能在其他細胞中也同樣存在。為避免上述風險，胚胎冷凍技術向著更高效、更安全的方向不斷發展，但潛在風險仍不可被忽視。

四、總結與展望

隨著胚胎冷凍技術的發展，FET已被廣泛應用于ART臨床中，全胚冷凍策略的應用越來越廣，但其效率和安全性并不是均優于鮮胚移植。全胚冷凍增加了患者等待移植的時間、焦慮情緒，增加了移植費用，且在不同人群中，FET與鮮胚移植的有效性存在差異。在PCOS人群中，全胚冷凍是既安全又有效的策略；在正常排卵人群中，全胚冷凍及鮮胚移植均是可選擇的胚胎移植策略，臨床結局無明顯差異；在需行PGS的人群中，全胚冷凍能有更充分的時間檢測胚胎，可能是較優的治療方案；在POR人群中，目前的研究證據等級較弱，仍需進一步研究。全胚冷凍策略可以降低母體OHSS發病率，對于OHSS高危人群是較優的治療方案，但FET對于妊娠期并發癥的影響尚無定論，胚胎冷凍技術對于子代近遠期的安全性也仍需進一步研究。因此，全胚冷凍策略并非適合所有采用IVF/ICSI助孕的患者，全胚冷凍還是鮮胚移植應針對不同人群特征謹慎選擇臨床應用。