在基層醫院應用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征臨床效果及安全性研究

何曉雷

[摘要] 目的 分析在基層醫院應用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床效果及安全性。 方法 回顧性分析2015年1月～2017年5月于北京市延慶區醫院就診的急性冠脈綜合征患者97例，根據選擇的抗雙聯抗血小板方案分為兩組：替格瑞洛組（同時服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷組（同時服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。隨訪6個月，比較兩組主要不良心血管事件、出血風險及藥物不良反應發生率。 結果 替格瑞洛組患者的主要不良心血管件發生率（2.04%）顯著低于氯吡格雷組（14.58%），差異有統計學意義（P < 0.05），但兩組患者出血事件發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。替格瑞洛組藥物不良反應發生率為18.4%，氯吡格雷組藥物不良反應發生率為6.25%，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 應用替格瑞洛聯合阿司匹林治療急性冠脈綜合征可顯著降低患者的心血管不良事件發生率，不增加出血風險，安全有效，值得基層醫院推廣。

[關鍵詞] 冠心病；替格瑞洛；安全性；療效

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0092-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety of Ticagrelor in the treatment of patients with acute cornoary syndrome（ACS） in the basic level hospital. Methods A total of 97 patients with acute coronary syndrome was analyzed retrospectively in Beijing Yanqing Hospital from January 2015 to May 2017. According to dual antiplatelet therapy， they were divided into Ticagrelor group （n = 49， treated with Ticagrelor combined with Aspirin） and Clopidogrel group （n = 48， treated with Clopidogrel combined with Aspirin）. Major adverse cardiac events （MACE）， the risk of bleeding and adverse drug reactions（ADR） were compared after a follow-up of 6 months. Results Compared with the Clopidogrel group（14.58%）， the incidence of MACE of Ticagrelor group （2.04%） was significant decreased and there was significant difference （P < 0.05）. But there was no significant difference in the incidence of bleeding event rates between the two groups （P > 0.05）. Compared with the clopidogrel group （6.25%）， the ADR of ticagrelor group （18.4%） was increased， but there was no statistically significant difference（P > 0.05）. Conclusion Ticagrelor combined with Aspirin can decrease the MACE incidence of ACS and do not increase the risk of bleeding. It is safe， effective and worth popularizing in the basic level hospital.

[Key words] Coronary heart disease； Ticagrelor； Safety； Efficacy

動脈粥樣硬化的病理過程貫穿冠心病病史全程，管腔狹窄程度并不能準確反映動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和穩定性[1]，急性冠脈綜合征病理生理機制是在斑塊破裂的基礎上誘發急性血栓形成，血小板活化在其中發揮了重要作用[2]。阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑是急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的基礎[3]。在亞洲人群中患者存在CYP2C19基因多態性導致對氯吡格雷抵抗或低反應；對于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后氯吡格雷抵抗的患者，臨床上常加大氯吡格雷劑量或聯用西洛他唑，效果并不理想[4]。替格瑞洛為一種新型血小板聚集抑制劑，PLATO研究顯示替格瑞洛相比氯吡格雷彌補了起效慢、個體療效差異大等不足[5]。替格瑞洛在2012年12月于我國上市，由阿斯利康公司生產，2013年少數三級醫院開始使用[6]，在基層醫院更是很少應用，即使應用此藥物，大多數也為三級醫院延續用藥，北京市延慶區醫院（以下簡稱“我院”）于2016年在北京市延慶地區開始推廣使用替格瑞洛。本研究回顧性分析我院應用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的臨床資料，為基層醫院積累用藥經驗及依據，為替格瑞洛治療急性冠脈綜合征提供更多基層醫院的循證依據，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年5月于我院因急性冠脈綜合征住院患者97例，納入標準：①所有患者均經過冠脈造影檢查確診為急性冠脈綜合征；②均符合中華醫學會心血管分會2001年頒布的急性冠脈綜合征（急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、不穩定性心絞痛）的診斷標準[7]。排除標準：①嚴重心衰；②存在嚴重肝腎功能不全；③惡性腫瘤；④病理性出血；⑤替格瑞洛、氯吡格雷禁忌。根據選擇的抗雙聯抗血小板方案分為兩組：替格瑞洛組（同時服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷組（同時服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。本次研究經過我院醫學倫理委員會批準，所有納入研究對象均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂水平、吸煙等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均給予低分子肝素、阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等常規治療，氯吡格雷組患者給予負荷量300 mg或600 mg氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie；商品名：波立維；生產批號：4A823；規格：75 mg×7片/盒）口服，每次75 mg，1次/d。替格瑞洛組患者給予負荷量180 mg替格瑞洛（AstraZeneca AB；商品：名倍林達；生產批號：TDLU；規格：90 mg×14片）口服后，每次90 mg，每天2次。

1.3 觀察指標

隨訪6個月，觀察兩組患者主要心血管不良事件發生率、出血事件及藥物不良反應發生率。主要心血管不良事件包括死亡、心力衰竭、心絞痛再發、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建。出血事件包括消化道出血、顱內出血、血尿、皮膚黏膜出血、牙齦出血等；不良反應主要觀察呼吸困難、緩慢性心律失常等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

替格瑞洛組患者發生心力衰竭1例，無缺血事件發生，無死亡，不良心血管事件發生率為2.04%；氯吡格雷組發生心絞痛3例，急性心肌梗死再次介入治療1例，心力衰竭3例，無死亡，不良心血管事件發生率為14.58%。替格瑞洛組不良心血管事件發生率顯著低于氯吡格雷組，兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。

替格瑞洛組發生1例少量鼻出血，1例少量牙齦出血；氯吡格雷組2例少量牙齦出血，1例少量鼻出血；兩組均無大出血。替格瑞洛不良反應除了出血事件，還有5例表現氣短，但可以耐受，有2例出現皮疹，未發現緩慢性心律失常。替格瑞洛出血事件發生率（4.08%）低于氯吡格雷組（6.25%），但兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）；替格瑞洛組總藥物不良反應發生率為18.37%（9/49），氯吡格雷組總藥物不良反應發生率為6.25%（3/48），兩組比較差異也無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

雙聯抗血小板治療是急性冠脈綜合征或經皮冠狀動脈介入治療患者的標準化治療[8]，這些藥物能夠減少缺血性心血管不良事件的發生。目前臨床上的常用的雙聯抗血小板藥物為阿司匹林聯合一種血小板受體P2Y12受體抑制劑，如氯吡格雷、替格瑞洛等[9]。替格瑞洛是一種新型P2Y12抑制劑，是第一代環戊三唑嘧啶類化合物[10]。替格瑞洛與P2Y12受體結合僅形成不穩定的氫鍵[11]，是高度可逆的。幾乎能夠完全抑制ADP誘導的血小板聚集，并且在停藥后血小板功能也隨之迅速恢復[10]。替格瑞洛相比氯吡格雷起效快，抑制血小板的作用強且均一，可改善急性冠脈綜合征患者的預后[12-13]。

替格瑞洛抗血小板具有雙途徑：①可逆結合P2Y12受體，直接發揮抗血小板效能，經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝，有效性不受肝CYP2C19基因多態性影響而導致抵抗或低反應。②抑制紅細胞膜上平衡型轉運體-1對腺苷再攝取，增加細胞外腺苷濃度，腺苷激活血小板A2A受體，刺激腺苷活化酶生成環磷酸腺苷，抑制血小板活化/聚集[14-17]。替格瑞洛具有起效快、抗栓效果強、出血風險低等優點[18]，在老年患者中應用替格瑞洛也較為安全[19]。替格瑞洛比氯吡格雷具有更強的抑制血小板聚集的作用，而不存在ADP受體拮抗劑抵抗現象[20]。本研究中，應用替格瑞洛患者的不良心血管事件發生率顯著低于應用氯吡格雷患者（P < 0.05），具有更好的臨床療效，與國內近年三級醫院研究結果相似[4-5]；替格瑞洛組患者的出血事件發生率低于氯吡格雷組，但差異無統計學意義（P > 0.05），提示替格瑞洛不增加出血風險，有關替格瑞洛治療冠心病的不良反應發生率雖然高于氯吡格雷，但差異無統計學意義，主要表現為呼吸困難。替格瑞洛相關呼吸困難的發生機制尚未明確，已有研究顯示[21-22]：替格瑞洛口服誘發呼吸困難的發生率較氯吡格雷顯著提高，這一概率與用藥劑量呈正相關，而部分學者報道認為這一現象可能與替格瑞洛具有上調血漿Cr水平作用關系密切。大多數替格瑞洛相關呼吸困難是可以耐受，無需停藥[23]，與本實驗結果一致。本研究顯示替格瑞洛具有良好的臨床效果、較低的出血風險，呼吸困難為其較常見不良反應，但可以耐受，一般不需停藥；本文研究出現2例手部皮疹，很少有類似報道[25]，但經抗過敏治療很快消退，未需停藥。

基層醫生為患者首診醫生及長期隨訪醫生，基層醫生開展替格瑞洛對急性冠脈綜合征臨床效果及安全性研究，可以使醫生對新型P2Y12抑制劑全面了解，尤其是對不良反應認識，避免盲目停藥，造成不良后果。基層醫院開展替格瑞洛藥物研究能夠加強規范基層醫生對急性冠脈征患者抗栓治療，利于替格瑞洛藥物推廣及臨床應用，對預防支架內血栓形成及改善冠心病患者預后具有重要意義。加強醫生對冠心病二級預防用藥和治療目標值認識，進行全面、行之有效的疾病管理，才能真正改善患者預后，降低死亡率[24]。

綜上所述，應用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征安全有效，而且能降低患者的心血管不良事件發生率，不增加出血風險，值得基層醫院推廣及應用。替格瑞洛具有較好的安全性及耐受性。本研究也存在一定局限性，如觀察時間短，納入樣本數量較少，非隨機研究，可能出現分組誤差，在未來研究還需進一步擴大樣本，繼續進行隨訪和觀察，減少實驗誤差。

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