鼻咽部低級別甲狀腺樣乳頭狀腺癌的臨床病理分析

姚秀娟 陳祥義 張如意 于亞威

鼻咽部低級別甲狀腺樣乳頭狀腺癌（low-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，TL-LGNPPA）于2005年由Carrizo等[1]首次報道命名，隨后陸續有個案報道[2-3]。國內外報道甚少，檢索至2017年不足30例。現報道2例并結合文獻復習，探討TL-LGNPPA的臨床病理特征、免疫表型及鑒別診斷。

1 臨床資料

例1 女，44歲。因“鼻塞及涕中帶血1周”于2015年11月30日入住嘉興市第二醫院。鼻咽部CT示左側鼻咽部占位。鼻咽喉鏡檢查：左側鼻咽頂后壁見息肉狀腫物，觸之易出血。體檢：頭頸部淋巴結無腫大，雙肺及甲狀腺均無異常。行腫塊完整切除術。大體觀察：灰白灰紅破碎組織，質脆，大小約1.2cm×1cm×0.4cm。鏡下觀察，腫瘤由樹狀分支的乳頭狀結構和管狀腺體組成，乳頭間質為纖維血管軸心（圖1），部分區域伴水腫、黏液樣變。乳頭和管腔表面被覆立方及柱狀上皮，細胞擁擠，細胞核呈圓形、卵圓形，形態一致，相對溫和，核染色均勻，未見核仁、核溝及毛玻璃樣核，細胞質嗜酸性（圖2）。未見沙礫體、壞死及核分裂象。灶區見腫瘤細胞與鼻咽被覆上皮移行。免疫組化染色：腫瘤細胞均彌漫表達廣譜細胞角蛋白（CKpan）、細胞角蛋白（CK）7、CK19、波形蛋白（Vimentin）和甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1），灶性表達上皮膜抗原（EMA）和CD117。其余標記包括 CK5/6、CK20、S-100 蛋白、p63、CD15、PAX8、甲狀腺球蛋白（TG）及BRAF V600E均為陰性。Ki-67陽性指數為1%～2%。EB病毒編碼的小RNA（EBER）原位雜交檢測顯示陰性。術后隨訪14個月，無復發和轉移。例2 男，67歲。因“持續性聲音嘶啞及咽部異物感2個月”于2016年6月14日入住嘉興市第二醫院。鼻咽喉鏡檢查：左側鼻咽頂部見息肉狀腫物。體檢：頭頸部淋巴結無腫大，雙肺及甲狀腺均無異常。予以活檢。大體觀察，灰白灰紅破碎組織，大小約0.8cm×0.4cm×0.2cm。鏡下觀察，腫瘤由乳頭狀及管狀結構組成，可見纖維血管軸心，部分區伴玻璃樣變。乳頭和管腔被覆立方及柱狀上皮，細胞核呈圓形、卵圓形，形態一致，相對溫和，核染色均勻，部分細胞核空泡狀，未見核仁、核溝及毛玻璃樣核，細胞質嗜酸性。未見沙礫體、壞死及核分裂象。免疫組化染色：腫瘤細胞均彌漫表達CKpan、CK7（圖 3）、CK19、Vimentin 和 TTF-1（圖 4），灶性表達EMA和CD117。其余標記包括CK5/6、CK20、S-100蛋白、p63、CD15、PAX8、TG 及 BRAF V600E 均為陰性。Ki-67陽性指數為1%～2%。EBER原位雜交檢測顯示陰性。

圖1 腫瘤由樹狀分支的乳頭狀結構和管狀腺體組成，乳頭間質為纖維血管軸心（HE染色，×100）

圖2 腫瘤乳頭和管腔表面被覆立方或柱狀上皮，細胞擁擠，細胞核呈圓形、卵圓形，形態一致，相對溫和，細胞核染色均勻，細胞質嗜酸性（HE染色，×400）

圖3 腫瘤細胞CK7胞質陽性（En Vision法，×200）

圖4 腫瘤細胞TTF-1胞核陽性（En Vision 法，×400）

2 討論

鼻咽部原發性腺癌較罕見[4]，約占鼻咽部所有惡性腫瘤的0.38%～0.48%。根據其來源，可分為兩型：（1）普通型或被覆上皮型；（2）涎腺型。鼻咽部低級別乳頭狀腺癌（1ow-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，LGNPPA）屬于鼻咽部原發性腺癌的普通型，是一種呈分葉狀、乳頭狀和腺樣結構的低級別腺癌[5]，于1988年由Wenig等[6]首次報道。2005年Carrizo等[1]報道2例伴有TTF-1核陽性的LGNPPA，由于其形態學及免疫組織化學染色類似于甲狀腺乳頭狀癌，遂將其命名為“TL-LGNPPA”。目前的文獻將LGNPPA分為經典的普通型及TL-LGNPPA[1-4,7-9]，兩者的組織學特征、生物學/臨床行為及預后均無明顯差異，不同的是，經典的普通型LGNPPA核仁明顯，CK5/6陽性，CK7灶性陽性，CK19、TTF-1陰性；而TL-LGNPPA核仁不明顯，CK7、CK19及TTF-1均陽性，CK5/6陰性。

TL-LGNPPA發病年齡為9～68歲，中位年齡為34歲，男女比約 1∶1，病因學不明[1-4,8-10]。TL-LGNPPA 可發生于鼻咽任何部位，好發生于頂部、側壁和后壁。鼻塞是最常見的臨床癥狀，也可出現鼻出血、咽痛、面部疼痛等癥狀。TL-LGNPPA的預后非常好，報道顯示，所有經過完整切除術的患者均未發生局部的復發或轉移[1-4,8-10]。

TL-LGNPPA腫塊常為外生型，呈乳頭狀、息肉狀或菜花樣生長，質軟或有沙礫感，大小從數毫米至4cm不等（平均2.5cm）。TL-LGNPPA組織形態類似于甲狀腺乳頭狀癌，顯示乳頭狀和腺管樣結構，可見纖維血管軸心，乳頭和管腔表面被覆單層立方或假復層柱狀上皮，細胞擁擠，核呈圓形或卵圓形，形態一致，相對溫和，部分可見小的核內包涵體，核仁不明顯，未見核溝及毛玻璃樣核，細胞質嗜酸性，罕見砂粒體、壞死及核分裂象，無神經及脈管侵犯。部分腫瘤細胞可呈梭形，片狀排列。腫瘤細胞可與周圍正常鼻咽被覆上皮移行。腫瘤組織檢測HPV、EBER及潛伏膜蛋白1基因均陰性[2-3]，提示腫瘤與HPV、EBV感染無相關性。Petersson等[7]進行了BRAF及KIT基因突變檢測，以及SSY-SS1/2基因重排，均呈陰性，從基因水平證實了TL-LGNPPA與甲狀腺乳頭狀癌無相關性。

TL-LGNPPA需要與以下疾病進行鑒別：（1）鼻咽轉移性甲狀腺乳頭狀癌：兩者組織學形態極其相似，且均表達CK7、CK19、TTF-1。但甲狀腺乳頭狀癌有特征性的毛玻璃樣核及核溝，腫瘤細胞表達TG、CD15及PAX8，存在BRAF基因突變；而TL-LGNPPA無上述表現。（2）鼻咽部多形性低級別乳頭狀腺癌[4]：腫瘤由腺上皮和肌上皮組成，腫瘤細胞表達S-100、p63等肌上皮標記；而TL-LGNPPA肌上皮標記陰性。（3）乳頭狀腺泡細胞癌：少見，通常位于黏膜下層，可見腺泡細胞分化，侵襲性強。（4）乳頭狀腸型腺癌：通常發生在鼻腔鼻竇，偶可累及鼻咽部，與暴露于木材粉塵等職業有關。腫瘤被覆杯狀細胞和潘氏細胞，細胞異型性大，核分裂象易見，可伴壞死及黏液湖形成。腫瘤細胞表達CK20、CDX2和 MUC2。（5）雙相型滑膜肉瘤：TL-LGNPPA可伴不同程度的梭形細胞成分，但細胞核溫和，無核分裂象及梭形細胞區CK彌漫強陽性，這些特征在滑膜肉瘤是極其罕見的。

TL-LGNPPA是一種生長緩慢的低度惡性腫瘤，無潛在轉移性，進行完整手術切除后，預后良好。因此與其他伴有乳頭狀結構的惡性腫瘤鑒別診斷非常重要，可避免臨床過度治療，提高患者生存質量。