糖尿病腎病早期診斷相關指標研究概況

陶德明

【摘 要】 糖尿病腎病是糖尿病常見且嚴重的微血管并發(fā)癥之一，其病因復雜，病程長，早期診斷及干預意義重大。文章就目前早期診斷DN的相關實驗室指標如微量蛋白尿、半膀胱氨酸蛋白酶抑制劑C等的研究概況作綜述。

【關鍵詞】 糖尿病腎病；微量白蛋白；半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；β2 -微球蛋白

【中圖分類號】R587.2 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2018）06-0048-03

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的一類以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。隨著經(jīng)濟發(fā)展、人口老年化和人民生活水平的改善，DM全球患病率逐年上升，且發(fā)病趨勢呈低齡化[2]，為患者自身及其家庭帶來嚴重負擔。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，根據(jù)其疾病的演變過程，DN主要分為以下五期：I期：早期的腎小球高濾過和腎腫大期；II期：腎小球病變期；III期：微量白蛋白尿期；IV期：中期的臨床腎病期；V期：晚期的終末腎病期。在早期予以適當?shù)闹委熆煽刂撇∏檫M一步發(fā)展，一旦病情進展為DN的中期和晚期，不管臨床如何治療都不能阻止病變的進一步發(fā)展，是糖尿病患者主要死亡原因之一[3]。因此，DN的早期診斷對疾病的預后非常重要，筆者就DN早期診斷的相關實驗室指標研究進展作以下闡述。

1 微量蛋白尿（Microalbuminuria，mAlb）

mAlb是早期診斷DN指標之一，目前臨床上已被大家公認。Perkins BA等[4]在探討糖尿病患者腎功能下降的啟動時間及影響因素過程中，發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿是減少的、穩(wěn)定的還是增加的是探究腎功能早期衰退速度主要依據(jù)，同時發(fā)現(xiàn)年齡大于35歲和糖化血紅蛋白大于9%是腎功能衰退的主要危險因素，而與糖尿病病程長短、血壓變化、以及使用血管緊張素轉換酶抑制劑等因素無關。范世珍等[5]也發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白是糖尿病腎臟早期損害的一個敏感指標，其敏感性高于血尿素氮（Blood Urine Nitrogen，BUN）、血清肌酐濃度（Serum Creatinine concentration，Scr）。張碧蓮[6]通過對100例糖尿病早期腎損害患者與正常對照組的尿液標本中mAlb的檢測，分析檢測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)尿液mAlb在糖尿病早期腎損害中均有不同程度的增高，與正常對照組比較有顯著性差異（P<0.05）。因此檢測尿微量白蛋白對糖尿病腎病的早期診斷有重要意義。

2 半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystatin C））

Cystatin C又稱胱抑素C，具有自由通過腎小球基底膜，并在近曲小管被完全代謝和被重吸收，同時腎小管不分泌，機體生成恒定，排出僅受腎小球濾過率（glomerular filtration rate， GFR）的影響等優(yōu)點，被認為可以作為研究腎功能改變的指標之一。有研究[7]發(fā)現(xiàn)Cystatin C在2型糖尿病患者血清中的含量與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0. 01） ，而且糖尿病早期腎病組患者的Cystatin C水平明顯高于單純糖尿病組（P<0. 01），臨床糖尿病腎病組患者Cystatin C水平也明顯高于單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組（P<0. 01），提示血清Cystatin C水平與2型糖尿病病情有明顯的相關性。李海霞等[8]通過以99mTc-DTPA清除率測得的GFR作為診斷評價的金指標，比較Cystatin C、Scr、Ccr與GFR的相關性，發(fā)現(xiàn)Cystatin C是一種較為理想的反映GFR血清標志物， 認為在常規(guī)檢測SCr、Ccr的基礎上，聯(lián)合檢測Cystatin C可更早地發(fā)現(xiàn)2型糖尿患者腎功能的改變。而Ibrahim M A等[9]研究認為尿中Cystatin C在2型糖尿病患者糖尿病腎病早期診斷具有一定的價值，尿Cystatin C水平可以對任何其他腎小管標記的微量白蛋白尿的獨立檢測做標記；此外，它可作為早期糖尿病腎病微量白蛋白尿是否存在的觀察指標。

3 β2 -微球蛋白（β2 -MG）

β2 -MG是一種分子質(zhì)量相對較小的單鏈多肽，主要由體內(nèi)淋巴細胞分泌，正常人β2 -MG的合成率及其從細胞膜上的釋放量相當恒定，可以自由濾過腎小球，在近曲小管幾乎全部被重吸收并分解，不返回入血；并且血β2 -MG不受飲食干擾，當腎小球濾過功能降低時，β2 –MG濾過率下降，從而導致血β2 -MG水平上升。如果腎小管一旦輕微受損，β2 -MG重吸收和降解減弱，導致尿中含量升高，所以測定尿β2 -MG是診斷早期近曲小管的損傷非常靈敏和特異的指標[10]。許妍[11]探討在糖尿病腎病的發(fā)病早期，血清β2-MG和尿β2 -MG檢測的陽性率為63.0%和 52.2%，比Scr、BUN陽性率高，且與健康對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0. 01），認為檢測血清和尿β2-MG對早期診斷糖尿病腎病有一定的診斷價值。然而，有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)接受化療的腫瘤患者、高血壓患者血中β2 -MG濃度有一定的升高，所以單純血β2-MG濃度升高并不一定是腎功能損害的結果。

4 α1 -微球蛋白（α1-Microglobulin，α1 -MG）

1975年Ekstron等[14]從慢性鎘中毒病人尿液中發(fā)現(xiàn)α1 -MG，是人體肝臟和淋巴細胞合成的一種糖蛋白，該蛋白產(chǎn)生恒定，容易透過腎小球濾過膜，而濾出的絕大部分又被腎小管重吸收，加之其測定不受pH值等因素的影響，更能準確地反映出腎小管損傷情況，因而在診斷腎臟疾病方面具有非常重要價值，可以作為糖尿病腎病早期診斷的靈敏指標。在2016年Saif A等[15]研究顯示，尿α1 -MG是腎小管功能障礙的一個標志，與糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率密切相關，在DN的疾病早期即開始分泌，并且隨著DN疾病病程的進展而分泌增加，是DN的一個獨立危險因素，還與糖化血紅蛋白、空腹和餐后血糖水平呈正相關。王劍[16]通過檢測糖尿病患者及健康對照組空腹血清α1 -MG 含量，結果顯示DM 組的血α1-MG 水平于健康對照組明顯升高，此差異從統(tǒng)計學角度分析且具有統(tǒng)計學意義（P<0. 01），且發(fā)現(xiàn)血HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平與24h尿白蛋白排泄率呈正相關，因此認為在 DM患者中，血α1-MG水平可以作為預測糖尿病并發(fā)腎病的指標，且常規(guī)聯(lián)合檢測DM患者的HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平，可以早期反映DM腎臟功能的損傷及損傷程度，這對糖尿病腎病的早期診治及療效觀察具有一定的臨床意義。

5 腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate， GFR）

GFR是指單位時間內(nèi)兩腎生成濾液的量，是衡量腎功能的指標之一。有研究[17]通過檢測對比早期糖尿病組與正常組腎小球濾過率，發(fā)現(xiàn)正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組的GFR高于正常組平均指標，大量白蛋白尿組的GFR指標低于正常組，兩者相比有統(tǒng)計學差異（P<0. 05），說明利用腎小球濾過率測定對早期糖尿病患者進行檢查，其結果可以反映早期糖尿病腎病患者的腎損害狀況。秦松竹等[18]發(fā)現(xiàn)在糖尿病腎病不同階段，與正常對照組相比糖尿病正常白蛋白尿組 GFR無明顯變化 （P>0.05），而糖尿病腎病微量白蛋白尿組、糖尿病腎病大量蛋白尿組與正常對照組相比GFR均有顯著變化 （P<0.05），認為GFR可以評估糖尿病患者腎臟功能的情況，對調(diào)整糖尿病患者經(jīng)腎臟代謝藥物的選擇有重要的臨床指導價值。王平等[19]同樣認為GFR能夠為評估腎臟病患者功能狀態(tài)、觀察治療效果、調(diào)整治療方案及判斷預后提供參考，認為聯(lián)合尿蛋白檢測可較全面地反映糖尿病腎臟病變及其嚴重程度。而對于GFR的測定，其中eGFR檢測簡單方便，核素顯像無創(chuàng)傷性，且準確性高。

6 尿微量白蛋白/肌酐比值

目前篩查早期DN主要依據(jù)檢查尿微量白蛋白，但是相關研究表明，對于部分尿微量白蛋白尿正常的患者，其已經(jīng)出現(xiàn)腎小球濾過率的顯著下降，因此有關學者認為尿微量白蛋白對于DN早期診斷的敏感性并不高。有學者研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白/肌酐比值在糖尿病腎病早期診斷中具有一定的價值。蔡文娟等[20]選取293例確診為2型糖尿病患者和70例體檢健康者，對其尿微量白蛋白/肌酐比值（晨起空腹及隨機）、24h尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率等臨床資料進行回顧性分析，觀察上述不同檢測指標對糖尿病腎病早期診斷靈敏度。結果顯示晨起、隨機尿微量白蛋白/肌酐值與尿微量白蛋白排泄率、24h尿微量白蛋白定量成顯著正相關，故認為尿微量白蛋白/肌酐比值可以作為糖尿病腎病早期診斷的敏感指標。朱海兵[21]通過檢測2型糖尿病患者及健康對照組的尿微量白蛋白/肌酐比值，并進行統(tǒng)計學分析，同樣發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白/肌酐比值檢測在2型糖尿病早期腎損害診斷中有重要的臨床意義。

7 小結

隨著飲食和生活方式的改變，我國糖尿病患者的發(fā)病率逐漸升高，DN在腎活檢中的檢出率也逐年上升。DN患者腎功能不全在臨床上一旦出現(xiàn)，其病情進展快，預后差，因此早期診斷及干預DN進程極為重要。但目前DN早期篩查并未發(fā)現(xiàn)敏感性較高指標，很多研究致力于尋找DN早期診斷標志物，已進行很多研究，但是沒有令人滿意的結果。目前也研究從發(fā)病機制角度尋找DN相關RNA的小分子產(chǎn)物的變化，尋找DN早期診斷標志物[22]，期待相關研究能為DN患者帶來早期干預，取得更好的預后。

參考文獻

[1]Pasala S K， Rao A A， Sridhar G R. Built environment and diabetes[J]. International Journal of Diabetes in Developing Countries， 2010， 30（2）：63-68.

[2]汪會琴， 胡如英， 武海濱，等. 2型糖尿病報告發(fā)病率研究進展[J]. 浙江預防醫(yī)學， 2016（1）：37-39.

[3]孫紅喜， 陳莉明， 常寶成，等. 動態(tài)血壓節(jié)律變化在糖尿病腎病早期診斷中的價值[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2013， 29（5）：368-373.

[4]Perkins B A， Ficociello L H， Ostrander B E， et al. Microalbuminuria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes[J]. Journal of the American Society of Nephrology， 2007， 18（4）：1353-1361.

[5]范世珍， 陳安彬， 林松青. 尿微量白蛋白在高血壓和糖尿病腎病早期診斷中意義[J]. 中國實驗診斷學， 2013， 17（2）：304-306.

[6]張碧蓮. 尿RBP、尿mAIb、β2-MG、NAG酶聯(lián)合檢測在糖尿病早期腎損害診斷中的意義[J]. 實驗與檢驗醫(yī)學， 2015（6）：756-758.

[7]黃勇武， 劉鏡光， 盧衛(wèi)國. 糖尿病腎病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、脂蛋白（α）和超敏C反應蛋白的檢測及其臨床意義[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2010， 9（13）： 961-963.

[8]李海霞， 吳紅花， 徐國賓，等. 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與肌酐在評價糖尿病患者腎小球濾過功能中的比較研究[J]. 中華檢驗醫(yī)學雜志， 2005， 28（6）：602-605.

[9]Ibrahim M A， Ahmed Y S， El-Shinnawy H A， et al. Value of Urinary Cystatin C In Early Detection Of Diabetic nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus[J]. IJARBS，2015（2）：211-223.

[10]梅長林， 徐洪實. 血，尿β2—微球蛋白測定的臨床意義及其評價[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 1999（4）：200-202.

[11]許妍. β_2-微球蛋白對糖尿病腎病早期診斷的價值[J]. 吉林醫(yī)學， 2014， 35（11）： 2352-2353.

[12]喻靚， 張煜， 盧仁泉，等. Cys C、β_2-MG、RBP、MAU在腫瘤患者化療后早期腎損傷中的臨床意義[J]. 中國腫瘤， 2015， 24（4）：340-343.

[13]尹寶， 陳濤， 韓立民. 高血壓病中醫(yī)辨證分型與血清β_2-微球蛋白（β_2-MG）的相關性研究[J]. 贛南醫(yī)學院學報， 2014（2）：178-180.

[14] rl]EKstronetal：BiochemBiophyesCommon1975，65：1427-]，133.

[15]Saif A， Soliman N. Urinary alpha 1-microglobulin and albumin excretion in children and adolescents with type 1 diabetes[J]. Journal of Diabetes， 2016，9（1）：61-64.

[16]王劍. 血清同型半胱氨酸、胱抑素C、α_1微球蛋白及β_2微球蛋白聯(lián)合檢測在糖尿病腎病中的診斷價值[J]. 南京醫(yī)科大學學報（自然科學版）， 2013（9）：1311-1313.

[17]朱巧紅.早期糖尿病腎病患者腎小球濾過率測定[J]. 中國醫(yī)藥科學， 2015（18）： 158-159.

[18]秦松竹， 楊玉芝， 馮琨，等. 腎小球濾過率聯(lián)合尿微量白蛋白與肌酐比值診斷糖尿病腎病的臨床意義[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學， 2015， 38（2）：93-95.

[19]王平， 葉山東. 糖尿病腎小球濾過率測定的意義及影響因素[J]. 醫(yī)學綜述， 2014， 20（16）：2985-2987.

[20]蔡文娟， 李洋， 門嵐，等. 尿微量白蛋白/肌酐比值對糖尿病腎病早期診斷價值[J]. 中國實驗診斷學， 2013， 17（9）：1650-1653.

[21]朱海兵. 尿微量白蛋白、胱抑素C、β2微球蛋白和尿微量白蛋白/肌酐比值檢測在2型糖尿病早期腎損害診斷的臨床意義[J]. 實驗與檢驗醫(yī)學， 2016（1）：84-86.

[22]Chien H Y， Chen C Y， Chiu Y H， et al. Differential microRNA Profiles Predict Diabetic Nephropathy Progression in Taiwan[J]. International Journal of Medical Sciences， 2016， 13（6）：457-465.