多烯磷脂酰膽堿治療中重度非酒精性脂肪性肝病患者療效初步研究*

周志菁，黃永東

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除乙醇外，其他病理因素引起的以肝細胞內脂肪過度蓄積為主要病理學特征的慢性肝臟疾病。據報告，2016年我國NAFLD發病率為15%左右，遠高于10年前的5.5%[1]。輕度NAFLD經常規對癥治療后預后多良好，但常規治療對中重度NAFLD患者往往效差，處理不當甚至可發展成肝硬化、肝衰竭或肝癌等。NAFLD的發病機制復雜，除了與機體血脂代謝紊亂有直接的關系外，近年研究顯示，炎癥反應和氧化應激反應對其發生、發展起重要作用。多烯磷脂酰膽堿（polyene phosphatidylcholine，PPC）是臨床常用的護肝藥物，其在各類肝臟疾病治療中已積累了較多的循證醫學證據，近年國內外多部指南也將其推薦用于中重度NAFLD或伴有炎癥的NAFLD的輔助治療藥物[2，3]。本研究應用PPC治療90例中重度NAFLD患者，觀察了療效情況并探討了PPC治療的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2016年12月本院診治的NAFLD 患者90例，男性55例，女性35例；年齡 25～52歲，平均年齡（37.5±7.6）歲；病程 6個月～9年，平均病程（4.56±1.03）年。符合2014年世界胃腸病學協會發布的《非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎診療指南》的診斷標準[4]，并經實驗室和影像學檢查診斷，其中中度37例，重度53例。排除標準：①伴有心、肺、腎或血液系統疾病者；②病毒性肝炎、藥物性肝損傷、Wilson病、自身免疫性肝病或其他肝病者；③進行過減肥手術者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對本研究所使用藥物過敏者。采用隨機數字表法將90例患者隨機分為三組，每組30例，三組性別、年齡、病程和病情等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予常規治療，包括飲食指導、運動干預，給予維生素E軟膠囊（浙江安寶藥業有限公司，國藥準字H33021213）100 mg口服，1次/d，還原型谷胱甘肽注射液（上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H20052398）1.2 g加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，1次/d；觀察1組在常規治療基礎上，給予PPC膠囊【賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字H20059010）】456 mg口服，3次/d；觀察2組在常規治療基礎上，給予PPC注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684）465 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d。三組均治療和觀察8 w。

1.3 觀察指標 參照《肝臟疾病影像學診斷與鑒別診斷（Ⅲ）》推薦的標準[5]進行肝臟B超評分和肝/脾CT比值計算。使用OLYMPUS AU5400全自動生化分析儀（日本OLYMPUS光學株式會社）檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和核轉錄因子 -κB（nuclear factor-κB，NF-κB，美國BioRad公司，使用美國BioRad公司生產的BioRad450酶標儀）；采用放射免疫沉淀法檢測血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1，美國 R&D 公司）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0軟件包對數據行統計學分析，計量資料用（±s）表示，采用t或F檢驗；計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組影像學檢查參數變化比較 治療前，三組肝臟B超評分和肝/脾CT比值比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組肝臟B超評分顯著低于對照組，肝/脾CT比值顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 三組肝臟B超評分和肝/脾CT比值（±s）比較

表1 三組肝臟B超評分和肝/脾CT比值（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.2 三組血生化指標變化的比較 治療前，三組血脂和肝功能指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于，而血清HDL-C水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 三組血清炎性因子和氧化應激指標比較 治療前，三組血清炎性因子和氧化應激指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清TNF-α、MCP-1和NF-κB水平顯著低于，而血清HO-1、GSH-Px和SOD水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表2 三組血脂和肝功能指標水平（±s）比較

表2 三組血脂和肝功能指標水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） AST（IU/L） ALT（IU/L）對照組 治療前 30 5.3±0.6 2.3±0.3 3.4±0.4 1.3±0.2 239.3±50.9 274.1±50.6治療后 30 5.1±0.5 2.2±0.2 3.3±0.3 1.3±0.3 187.3±35.3 193.7±34.2觀察1組 治療前 30 5.2±0.7 2.3±0.3 3.5±0.4 1.3±0.3 240.6±49.8 275.9±49.7治療后 30 4.8±0.6① 2.0±0.2① 3.0±0.2① 1.4±0.4① 184.7±36.4 191.4±33.8觀察2組 治療前 30 5.2±0.5 2.4±0.2 3.6±0.3 1.3±0.4 238.8±51.3 277.1±52.2治療后 30 4.7±0.6① 1.9±0.3① 2.9±0.3① 1.4±0.3① 185.6±35.2 190.4±33.0

表3 三組血清炎性因子和氧化應激指標水平（±s）比較

表3 三組血清炎性因子和氧化應激指標水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

SOD（U/L）對照組 治療前 30 37.6±5.5 25.6±4.1 10.6±2.1 18.9±2.6 30.8±4.7 65.7±7.6 76.7±8.8治療后 30 17.6±5.3 22.5±3.6 9.3±1.1 16.3±2.5 35.6±5.8 69.5±9.4 80.9±8.3觀察1組 治療前 30 36.5±6.0 26.3±4.3 11.4±2.4 18.7±2.9 31.9±5.0 66.4±8.1 78.5±8.9治療后 30 15.3±2.1 10.3±2.6① 4.6±0.7① 9.4±1.1① 77.1±9.5① 132.5±20.5① 176.5±22.4①觀察2組 治療前 30 37.1±5.7 25.2±4.9 9.8±2.0 19.1±2.6 30.7±4.4 64.8±7.8 79.6±8.2治療后 30 15.7±2.2 9.8±2.3① 4.4±0.6① 9.6±1.4① 76.2±8.7① 135.6±22.1① 180.4±20.9①例數IL-6（ng/ml）TNF-α（ng/ml）MCP-1（ng/ml）NF-κB（ng/ml）HO-1（U/L）GSH-Px（U/L）

3 討論

NAFLD是臨床常見的代謝紊亂性肝臟疾病，其病理變化主要表現為肝細胞內脂肪的蓄積、肝小葉出現氣球樣變或肝纖維化等改變[6]。血清學檢測可見肝功能異常，肝臟B超和CT檢查可見肝臟增大，病灶回聲增強，肝內血管血流有異常回聲，肝/脾CT比值降低等[7，8]。NAFLD的病因復雜，其中脂質代謝紊亂所致的肝細胞內脂質過度蓄積是NAFLD發病的中心環節，而炎癥反應及氧化應激反應則被國內外多項研究證實是NAFLD發病及發展的“二次打擊”[9，10]。因此，臨床在對NAFLD采取常規的保肝治療時，還應進行抗炎及抗氧化應激治療。

PPC是一種從大豆中提取的磷脂，磷脂是促進脂肪分解及游離脂肪酸代謝的重要物質。研究報道，PPC可降低 NAFLD患者血 TC、TG、LDL-C水平，而提高HDL-C水平[11]。本研究中，治療后觀察一組和觀察二組血脂水平的改善優于對照組，與文獻報道相符，證實PPC可減輕NAFLD患者脂肪在肝臟的蓄積。PPC可置換人體中內源性磷脂，并進入肝細胞而促進肝細胞膜損傷的修復，這也是其發揮護肝作用的重要基礎。臨床及動物研究均證實，PPC可改善肝損傷患者及模型大鼠的肝功能[12，13]。本研究三組治療后肝功能指標均有所改善，但三組比較無統計學意義（P＞0.05）。

NAFLD患者存在的脂質代謝紊亂及免疫功能低下可誘導淋巴細胞和單核巨噬細胞激活，進而介導或加重炎癥反應[14]。國外研究發現，在NAFLD發病過程中，NF-κB依賴性應急被顯著激活，由其啟動的靶基因IL-6、TNF-α、MCP-1等炎性因子會過度表達，進而引起肝臟內白細胞浸潤，加重肝損傷。PPC的主要活性成分是1，2-二甲油酰磷脂酰膽堿，其進入肝細胞膜內，增加了細胞膜的穩定性、流動性和完整性，促進肝細胞的損傷修復，進而從源頭上阻斷炎癥反應。PPC輔助治療可促進慢性乙型肝炎患者血清IL-6、TNF-α等炎性因子的清除，進而抑制炎癥反應[15]。

NAFLD患者體內有大量的游離脂肪酸，這些游離脂肪酸經過肝細胞內質網的氧化可產生活性氧，導致機體氧化-抗氧化系統失衡。NAFLD患者因氧化-抗氧化系統失衡，機體GSH-Px、SOD等抗氧化酶活性降低[16]。GSH-Px和SOD等抗氧化酶活性降低導致機體過氧化產物無法代謝，引發肝細胞生物膜被破壞，最終導致肝細胞變形、壞死和肝纖維化。PPC可通過抑制細胞色素P450的合成，增強GSH-Px及SOD等抗氧化酶的活性而發揮清除氧自由基、抑制氧化應激損傷的作用。在抗結核藥物所致肝損傷患者加予PPC治療后，患者血清GSH-Px、SOD水平顯著提高，而過氧化產物戊二醛的含量顯著減少[17]。本研究治療后觀察一組和觀察二組 HO-1、GSH-Px、SOD水平高于對照組（P＜0.05），提示PPC可提高GSH-Px、SOD水平，減輕氧化應激對肝細胞的損傷作用。

多項研究報道，PPC治療各種肝臟疾病均具有良好的安全性，不良反應較少且輕微[18]。值得注意的是，觀察一組和觀察二組在對血脂、肝功能指標、炎性因子和氧化應激指標的影響無明顯差異（P＞0.05）。