亞劑量氯胺酮聯合全憑靜脈麻醉對行腹腔鏡膽囊切除術老年患者認知功能和血清細胞因子水平的影響*

朱志華，叢仔紅，劉愛霞，李景明，焦相學，張元會

腹腔鏡膽囊切除術（LC）作為老年膽囊疾病患者的常用手術，具有創傷小、疼痛輕、恢復快的特點。但在LC手術過程中需對患者進行全身麻醉，麻醉可以誘導大量的炎性因子釋放，由于老年患者代謝功能差，可能導致術后產生認知功能障礙，嚴重者可影響預后[1，2]。由于全身麻醉的風險較大，目前在LC術中多應用亞劑量的氯胺酮輔助進行全憑麻醉。氯胺酮是一種鎮靜鎮痛效果均較好的靜脈麻醉藥物，而亞劑量的氯胺酮就是指靜脈注射劑量≤0.5 mg.kg-1[3]。有研究指出,亞劑量的氯胺酮能夠降低麻醉后發生認知功能障礙的概率[4]。本研究應用全憑靜脈麻醉聯合亞劑量的氯胺酮觀察了行LC術治療的75例膽囊結石老年患者術后認知功能和血清細胞因子水平的變化，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年6月～2016年6月我院診治的膽囊結石老年患者75例，男性45例，女性30例；年齡62～79歲，平均年齡為（67.53±6.48）歲。均經影像學檢查診斷。納入標準：（1）經過B超或CT檢查證實為單純膽囊結石，無膽總管結石；（2）術前經簡易智力狀態量表（MMSE）評分結果為不存在認知功能障礙者；（2）年齡大于60歲的老年患者。排除標準：（1）合并器質性疾病者；（2）長期使用阿片類藥物；（3）嚴重肝腎功能障礙者；（4）難以耐受腹腔鏡手術者；（5）存在認知功能障礙者。采用隨機數字表法將患者分成對照組35例和觀察組40例，兩組患者性別、年齡和病情等臨床資料比較，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 常規給予面罩吸氧，開放靜脈通道。在觀察組，先給予氯胺酮0.5 mg·kg-1靜脈注射，在對照組則給予等體積生理鹽水注射。麻醉誘導：給予芬太尼 3～4 mg·kg-1、咪達唑侖 1.5～2 mg·kg-1、異丙酚1.5～2.5 mg·kg-1和順式阿曲庫銨0.15 mg·kg-1靜脈注射。氣管插管，行機械通氣。維持麻醉時，以瑞芬 0.2～0.3 mg·kg-1·min-1和異丙酚 4～8 mg·kg-1·min-1恒速泵入。采用腦電雙頻指數（BIS）監測麻醉深度，將BIS控制在40～50之間。根據麻醉深度，調節給藥量。氣管插管后行機械通氣，保證通氣頻率為12～15 次/min，潮氣量為8～10 ml·kg-1，吸呼比為1∶2，氣道壓力<30 mmHg。密切觀察心血管反應。當出現血壓或心率異常時，及時予以糾正[5]。術中，維持患者血流動力學穩定，保持血壓在基礎水平的±15%以內。手術結束前5 min，停止給藥，待患者清醒后自主呼吸，保持血氧飽和度>98%5 min。恢復吞咽后，拔除氣管插管。

1.3 觀察指標 1）鎮靜效果評價：采用Ramsay評分[6]評價鎮靜效果。患者術中出現緊張、焦慮、不安等情緒，計1分；術中較為安靜、合作，計2分；術中能夠聽從指令、嗜睡，計3分；術中為睡眠狀態但可被喚醒計4分；術中呼吸反應遲鈍計 5分；術中處于深度睡眠且難被喚醒計6分。2）患者認知功能評價：采用MMSE評分[7]，包括5個項目，總分 30分。分別為定向力評分，共10分；記憶力評分，共3分；延遲記憶評分，共3分；語言能力評分，共9分；注意力和計算力評分，共5分。輕度障礙：21～26分；中度障礙：10～20分；重度障礙：0～9分；認知功能正常：27～30分。3）血清細胞因子檢測：采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平（上海紀寧公司）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.00統計學軟件，計量資料以±s表示，采用獨立t檢驗或方差分析，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鎮痛效果比較 兩組患者給藥后各時間點的Ramsay評分均低于麻醉前（P<0.01）；觀察組麻醉后的Ramsay評分均顯著低于對照組（P<0.01，表1）。

2.2 兩組MMSE評分比較 兩組患者拔管后各時間點的MMSE評分均明顯低于術前（P<0.01）；觀察組拔管后各時間點的MMSE評分均明顯高于對照組（P<0.01，表2）。

表1 兩組 Ramsay評分（±s）比較

表1 兩組 Ramsay評分（±s）比較

例數 麻醉前 停止10 min 停止30 min 停止1 h觀察組 40 4.4±0.3 3.2±0.4 2.6±0.2 2.3±0.2對照組 35 4.6±0.3 3.6±0.4 3.2±0.3 2.9±0.4 t值 3.641 3.579 10.764 6.873 P值 0.001 0.001 <0.001 <0.001

表2 兩組MMSE評分（±s）比較

表2 兩組MMSE評分（±s）比較

例數 術前 拔管1 h 拔管3 h觀察組 40 28.7±0.5 17.5±0.8 20.6±0.9對照組 35 29.3±0.9 14.6±0.8 15.6±0.9 t值 3.64 16.174 24.401 P值 0.001 <0.001 <0.001術后1 d 26.1±1.4 20.1±1.6 17.292<0.001術后3 d 27.4±1.0 24.9±1.3 9.413<0.001

2.3 兩組血清細胞因子變化比較 兩組術后各時間點血清TNF-α和IL-6水平均顯著高于術前（P<0.05）；觀察組患者術后各時間點血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平均顯著低于對照組（P<0.05，表3）。

表3 兩組血清細胞因子水平（±s）比較

表3 兩組血清細胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P<0.05

例數 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-1β（pg/ml）觀察組術前 40 14.3±1.5 43.2±5.8 21.8±5.5切除膽囊時 40 7.5±2.2① 63.1±12.1① 22.1±5.2①拔管30 min 40 20.1±2.8① 72.4±10.7① 22.8±4.9①對照組術前 35 13.9±1.2 43.2±7.2 22.3±4.6切除膽囊時 35 22.4±2.3 72.3±12.5 24.7±4.8拔管30 min 35 27.5±3.4 87.5±14.3 25.6±5.1

2.4 兩組LC術后不良反應發生率比較 觀察組術后發生躁動和惡心嘔吐各1例，對照組術后發生躁動和惡心嘔吐各2例。

2.5 兩組手術指標比較 觀察組蘇醒時間、拔管時間和定向力恢復時間均早于對照組（P<0.05，表4）。

表4 兩組手術恢復指標（±s）比較

表4 兩組手術恢復指標（±s）比較

定向力恢復（min）觀察組 40 13.5±1.8 18.2±1.7 20.4±1.8對照組 35 15.7±1.5 20.6±2.1 23.8±2.9 t值 5.702 5.467 6.181 P值 <0.001 <0.001 <0.001例數 蘇醒時間（min）拔管時間（min）

3 討論

LC手術為目前臨床治療老年患者肝膽外科疾病的常用方法，該手術具有微創的優勢，避免了傳統開腹手術后手術切口引起的不適癥狀[8]。但由于老年患者整體機能較弱，LC術中的麻醉方式不當很可能會引起術后患者認知功能障礙等并發癥，進而影響病情的預后。因此，在LC術中選擇安全的麻醉藥物、合適的劑量和麻醉方式能夠減少術后發生并發癥的概率，保證患者的安全[9，10]。氯胺酮是苯環己哌啶的衍生物，具有較強的鎮靜效果，常被臨床用作手術麻醉劑或麻醉誘導劑。有研究顯示，在麻醉過程中使用劑量為0.5 mg·kg-1的氯胺酮，能夠減少麻醉后患者認知功能障礙的發生率[11，12]。因此，本研究在LC手術前選擇了給予0.5 mg·kg-1的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉。

本研究結果顯示，觀察組與對照組拔管后MMSE 評分為（17.5±0.7）分對（14.6±0.7）分，術后3天 MMSE 評分為（27.3±0.9）分對（25.1±1.1）分，均差異顯著，說明亞麻醉劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉的方式能夠促進患者認知功能障礙的恢復，且恢復效果好于單純使用全憑靜脈麻醉的對照組。國外研究結果也表明小劑量的氯胺酮既能達到鎮痛效果，又能夠保護患者腹部手術后的認知功能不受影響[13]。主要原因可能為，應用亞麻醉劑量的氯胺酮因劑量較小，未能達到阻斷 NMDA受體的劑量，所以不易引起認知功能障礙，而氯胺酮還能夠同時促進小鼠腦組織多巴胺的表達[14]，而多巴胺又是一種與人類運動、學習、記憶有關的神經遞質，因此減少了發生認知功能障礙的概率[15]。

本研究結果還顯示，觀察組麻醉停止時和麻醉停止后各時間點的麻醉鎮靜評分、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復時間均明顯優于對照組（P<0.05），說明亞麻醉劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉的鎮靜效果較好，且能夠縮短蘇醒時間、拔管時間和定向力恢復時間。國外相關研究結果[16，17]均表明小劑量的氯胺酮與其他麻醉藥物聯合應用可提高腹腔鏡膽囊切除術鎮痛效果。而腹腔鏡手術引起的疼痛刺激免疫細胞 TNF-ɑ大量分泌，TNF-ɑ與受體結合后開通NF-KB信號通路，引起IL-6和IL-1β等細胞因子在機體內呈現高表達狀態，進而引發LC患者術后發生炎癥反應[18，19]。本研究結果顯示觀察組患者在膽囊切除時和拔管 30分鐘后血清TNF-α、IL-6和 IL-1β 水平均明顯低于對照組（P<0.05），提示亞麻醉劑量的氯胺酮能夠明顯抑制患者體內 TNF-α、IL-6、IL-1β 等細胞因子的分泌，主要原因可能為氯胺酮可以抑制巨噬細胞釋放炎性因子，產生抗炎作用，抑制炎性反應對患者認知功能的損害[20]。

綜上所述，全憑靜脈麻醉前使用亞麻醉劑量的氯胺酮作為麻醉誘導，能夠有效促進患者認知功能的恢復，抑制體內細胞因子的分泌，且不良反應少，具有臨床應用價值。老年患者病情復雜，可能伴有多種疾病，如心腦血管疾病和腦部疾病，抗病能力弱，在常規手術時也需要監測全身功能狀態，以免發生意外。本研究納入患者還缺乏分層設計，以后還需要更嚴謹的對照研究使結果更可信。