基于健康的暴露限度(HBELs)的確定方法

邵 偉，楊祥龍，黃京山

(瑞陽制藥有限公司，山東 淄博 256100)

在共用生產設施上生產不同藥品時，會有潛在的交叉污染的風險。在藥品生產過程中，偶然的交叉污染可能來自于未加控制的一些物質的釋放，比如來自于原料、其他起始物料、其他同時生產的產品、以及設備殘留及操作人員工作服殘留的粉塵、氣體、蒸汽、氣溶膠、遺傳物質和有機體。

根據預知的風險，某些級別的藥品要求專用的或隔離的生產設施，包括：“某些抗生素、某些激素、某些細胞毒性和高活性藥物”，基于這些信息，生產商很難辨別這些特定類別產品之中單個產品的不同。

清潔是一種降低風險的措施，清潔驗證研究中殘留限度被廣泛應用于制藥行業，為了建立殘留限度采用多種方法，且通常沒有考慮現有的藥理學和毒理學數據，因此，需要一種確保所有類別藥品進行合理風險辨識和支持風險降低措施的更加科學的解決方案。

針對該現狀，歐洲藥品管理局(EMA)發布了用于在共用設施生產不同藥品風險識別的基于健康的暴露限度的設定的指南文件及問答。該指南推薦了一種方法，用于審閱和評價單個藥物活性成分的藥理學和毒理學數據，從而使確定的閾值水平符合GMP指南，這些閾值水平可以作為風險識別的工具，也可以用來證明清潔驗證中的殘留限度。

本文在參考歐洲藥品管理局(EMA)研討會(2017年7月在倫敦舉行)相關專家報告的基礎上，總結了計算基于健康的暴露限度(HBELs)所需數據的網絡資源，并整理了一些藥品HBELs的計算實例，以期給廣大的制藥工作者提供方便，從而提高藥企多產品共線生產的風險辨識水平。

1 基于健康的暴露限度的確定程序

歐洲藥品管理局指南文件(用于在共用設施生產不同藥品風險識別的基于健康的暴露限度的設定)提出的基于健康的藥物暴露限度(HBELs)的確定程序是以ICH Q3C(R4)附錄3 雜質：溶劑殘留指南 和 VICH GL 18 附錄3 新獸藥、原料藥和輔料中溶劑殘留(修訂)中描述的“每日允許暴露限度(PDE)”的方法為基礎的。

如果有充分和科學合理的理由，使用其他方法來確定基于健康的暴露限度也是可以接受的。

2 確定基于健康的暴露限度所需數據的來源

2.1 官方公開的藥理毒理數據

歐盟藥品綜述信息SmPC 第5.2和5.3節中包含臨床和臨床前藥代動力學和藥理學數據以及與人體相關的毒理學數據。

美國藥品說明書PI第12和13節中包含臨床藥理學和臨床前毒理學數據。

2.2 其他公開信息

美國國立衛生研究院Toxnet(https://toxnet.nlm.nih.gov/)；

美國環保局ToxRefDB(https://www.epa.gov/aboutepa/about-national-center-computational-toxicology-ncct)；

歐洲化學品管理署ECHA(https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/registered-substances)；

世界衛生組織WHO、美國職業安全與衛生管理局OSHA等權威部門發布的職業暴露限度(OELs)。

3 基于健康的暴露限度的計算實例

3.1 由毒理學數據計算HBELs的公式

考慮剩余不確定性，例如，在缺少毒性研究數據的情況下，可以考慮使用額外校正因子；PDE計算中使用的校正因子見表1。

表1 PDE計算中使用的校正因子

3.2 他克莫司PDE的計算

他克莫司在兔子中的最低有毒劑量(LOAEL)為0.32 mg/kg/d(Toxnet HSDB)，F1=2.5(兔子)，F2=10，F3=1，F4=10(致畸效應)，F5=10(使用最低有毒劑量LOAEL)。

3.3 碳酸鋰PDE的計算

碳酸鋰在老鼠中的無明顯損傷劑量(NOAEL)為45 mg/kg/d(ECHA)，F1=5(大鼠)，F2=10，F3=1，F4=1，F5=1(NOAEL)，鑒于有限的動物數據，考慮剩余不確定性，建議使用一個最大為10的額外修正因子。