2-氟丙二酸的合成工藝優化研究

李于教

(核工業理化工程研究院，天津 河東 津塘路 168號 300180)

0 引 言

醫藥中間體是一些用于藥品合成工藝過程中的原料或化工產品。這種化工產品，在不需要藥品生產許可證的化工廠即可生產，只要達到法定級別，即可用于藥品的合成生產[1]。氟丙二酸是一種重要的中間體，用于有機合成中間體，醫藥中間體，農藥中間體也有應用。本文采取氟丙二酸二乙酯和一水合氫氧化鋰為原料，乙醇做溶劑，經一步水解反應得到氟丙二酸產品[2]。通過對反應液的后處理工藝進行優化能直接得到純度高達99%的2-氟丙二酸產品，并且反應收率在70%之上。并驗證了此合成工藝條件的穩定性。

1 實驗部分

1.1 實驗原料及實驗設備

自制的氟丙二酸二乙酯，純度95%；一水合氫氧化鋰，杭州海瑞化工有限公司，純度98%。

250～3000 mL的四口圓底燒瓶；250～3000 mL的分液漏斗；機械攪拌一套；回流冷凝管；抽濾瓶；布氏漏斗；旋轉蒸發儀。

1.2 實驗方法

將氟代丙二酸二乙酯在乙醇溶劑中攪拌溶解，再加入一水合氫氧化鋰，加料完畢，繼續攪拌并且將外溫升到70℃，保持此溫度反應若干個小時[3]，通過薄層硅膠板點板檢測至反應完全。反應結束后用旋轉蒸發儀直接濃縮反應液得到白色固體，然后把白色固體溶解在最少量的水中，用萃取劑萃取若干次以除去不溶于水及其它未知雜質。收集水層，并用冰浴對水層進行降溫，保持水層內溫在5℃以下，然后向水層中緩慢滴加酸使得溶液的pH=1[4]，然后用溶劑萃取若干次，把萃取的有機層進行合并，合并的有機層用飽和鹽水洗2次[5]。經飽和鹽水洗后的有機層再經干燥劑進行干燥，過濾，濾液用旋轉蒸發儀進行濃縮得到的白色固體2-氟丙二酸無需純化，純度可高達99%，收率在70%以上。生產工藝流程如圖1所示。

圖1 2-氟丙二酸合成工藝流程圖

2 實驗結果及討論

2.1 一水合氫氧化鋰的投料量對合成氟丙二酸反應過程的影響

反應所需其它參數相同的條件下：加入一水合氫氧化鋰的量越大，反應速率相對較大，所需反應時間越短，反應收率相對越大，進而節約成本，但并不是所加的量越多越好，因該步反應過程中，隨著反應的進行，會生成越來越多的膠狀固體，導致反應液變得很粘稠，不但影響反應收率，還會導致后處理比較困難。圖2為所加一水合氫氧化鋰的當量和收率的關系圖。(注：此組實驗反應溫度70℃，反應濃度59 g/L。)

圖2 一水合氫氧化鋰和收率的關系

從圖2可以看到，加入一水合氫氧化鋰的量越大，反應速率相對較大，所需反應時間越短，反應收率相對越大，但并不是所加的量越多越好。當所加入的一水合氫氧化鋰的量達到2.3當量時反應收率達到最大值70%。繼續增大氫氧化鋰的當量，反應收率反而下降，原因是隨著反應的進行，會生成越來越多的膠狀固體，再加上沒有參加反應的氫氧化鋰會被包裹在反應生成的膠狀固體中，導致反應液變得很粘稠，后處理時抽濾時間長，產品殘留在濾餅中不能全部被收集到從而使反應收率下降。

2.2 反應濃度對氟丙二酸收率的影響

相同反應條件下，適當降低反應液濃度，可以提高收率，但也不是反應濃度越小越好。圖3為反應濃度和收率的關系圖。(注：此組實驗反應溫度70℃，一水合氫氧化鋰2.3當量。)

圖3 反應濃度和收率的影響

從圖3可以看出，當反應濃度為51～59 g/L時反應收率是一樣的，都達到了最大值70%。反應濃度超過59 g/L時隨著反應濃度的增大，反應收率呈下降趨勢。當反應濃度增大到77 g/L時，反應收率降到60%。當反應濃度增大到154 g/L時，反應收率降到55%。反應收率下降的原因是因為隨著反應的進行，會生成越來越多的膠狀物，如果反應濃度太大，溶劑量過少，生成的膠狀物不能在反應液中充分分散，膠狀物聚集到一定程度會把沒反應的原料包裹導致原料不能完全參加反應，進而使反應收率降低。

2.3 反應液的后處理操作方法對所得產品純度和收率的影響

反應液常規后處理方法為：反應完全后先濃縮反應液，加酸酸化，然后用溶劑萃取，合并有機層，干燥，濃縮得產品。按此常規方法處理只得到了淡黃色的油狀物且所得粗品收率只有50%。通過對反應液后處理操作方法進行優化，反應完全后濃縮反應液，選擇合適溶劑萃取水層若干次，然后向含有產品的水層加酸酸化，再用溶劑萃取，合并有機層，干燥，濃縮得產品，純度高達99%，最后可得外觀及性狀很好的白色固體且收率達70%。

3 結 論

1.以自制的氟丙二酸二乙酯為原料，通過一步堿性條件下的水解反應得到2-氟丙二酸，通過對反應濃度和所加一水合氫氧化鋰的當量對反應收率的影響，最后得到當反應濃度為51～59 g/L，所加氫氧化鋰的量為2.3當量時，反應收率達到最大值。

2.通過對反應液的后處理操作方法進行研究發現反應完全后先濃縮反應液得到白色固體，然后把所得固體溶解在最少量水中，再用甲基叔丁基萃取水層若干次以除去一些未知雜質，然后向含有產品的水層加濃鹽酸酸化等一系列操作最后可得外觀及性狀很好的固體產品無需提純就能使產品純度達到99%且收率70%。

3.另外，通過對2-氟丙二酸的反應液后處理發現2-氟丙二酸水溶性很好，用甲基叔丁基醚萃取時需要萃取的次數多些，最后還會有產品殘留在水相。