右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的應用進展

劉洋 高東艷

[摘要] 右美托咪定作為一種高選擇性α2激動劑，具有良好的鎮靜、鎮痛、抗交感、抗炎、器官保護作用等優點，且不良反應少，廣泛用于臨床麻醉。目前右美托咪定在老年患者麻醉中顯示出的優勢得到越來越多醫師的認可，本文就右美托咪定在老年骨科患者的應用做一綜述，旨在為臨床應用做指導。

[關鍵詞] 右美托咪定；麻醉；老年骨科患者；應用進展

[中圖分類號] R614.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）15-0164-05

Application of dexmedetomidine in anesthesia for elderly patients with orthopaedics

LIU Yang1 GAO Dongyan2

1.Department of Anesthesiology， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Department of Anesthesiology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2 agonist， has advantages including good sedative， analgesic， anti-sympathetic， anti-inflammatory and organ protective effects， and has few adverse reactions. And it is widely used in clinical anesthesia. At present， the advantages of dexmedetomidine in anesthesia of elderly patients are recognized by more and more doctors. This article reviews the application of dexmedetomidine in elderly patients with orthopaedics and aims to guide clinical applications.

[Key words] Dexmedetomidine； Anesthesia； Elderly orthopedics patients； Application progress

老年患者由于活動不便，骨質疏松，成為骨折的高發群體，部分患者還需要多次手術才能痊愈。老年患者還多伴有高血壓、COPD、糖尿病等慢性內科疾病，同時機體各器官功能退化，生理儲備差，手術過程中引起的應激反應過強或者過久，都會影響患者術后恢復和預后，故老年患者的麻醉效果至關重要。右美托咪定作為一種新型麻醉藥，可以高選擇性激動腎上腺素α2受體，具有劑量依賴性催眠作用，同時具有鎮痛、抑制交感活性、無呼吸抑制、術后不良反應率低等優點，可有效減輕手術應激，其抗炎作用及器官保護作用也越來越受到重視[1]，因此被廣泛用于骨科麻醉。本文擬將右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的實際臨床應用做一綜述。

1 鎮靜效應

多數患者術前對陌生環境、疾病及手術產生恐懼，存在焦慮、緊張等心理應激。老年患者由于生理性退化，且大多數合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，對應激耐受能力進一步下降，過強的應激會嚴重影響患者的神經、內分泌及免疫系統，從而干擾手術及治療的順利進行，也會加重心血管負擔，甚至有可能引發嚴重的心血管并發癥，因此如何減少患者圍術期應激反應十分必要，可有效降低不良事件的發生率[2]。以往在術前給予苯二氮類藥物-咪達唑侖可以減少患者的焦慮，但是對于一些容易激動、情緒波動大、超高齡的患者，效果并不理想，同時不少研究證實苯二氮類藥物有增加老年患者發生術后譫妄的可能性[3]。正常人的睡眠和覺醒機制由藍斑進行調節，右美托咪定通過作用于藍斑核上的腎上腺素α2受體，起到鎮靜、催眠、抗焦慮的作用[4]。與苯二氮相比，右美托咪定還可以抑制兒茶酚胺類物質釋放，降低兒茶酚胺類物質水平，促進血流動力學穩定[5-6]。在臨床麻醉中，隨著神經阻滯和椎管內麻醉技術成熟，可以滿足大部分骨科手術的要求，尤其是四肢手術，因此在骨科麻醉中被廣泛應用。但是術中患者意識呈清醒狀態，為了消除患者因手術產生的緊張焦慮情緒以及不良記憶，多輔助使用靜脈藥物。長期以來，多采用間斷靜脈注射的給藥方式，但該種給藥方式無法保證穩定的鎮靜深度，也無法確保消除患者的不良記憶，且對呼吸循環系統有明顯的抑制作用。有學者發現在行椎管內麻醉時，聯合使用0.5 μg/（kg·h）右美托咪定持續泵注可以使患者手術操作遺忘率達到接近100%，不良反應少，鎮靜效果滿意[7]。Sim JH等[8]發現在行蛛網膜下腔阻滯時，給于高負荷量（1 μg/kg），可能鎮靜效果起效時間更快，而且沒有任何嚴重的并發癥。這可以說明，在實行椎管內麻醉及區域神經阻滯時，給予右美托咪定鎮靜安全有效，可有效減輕患者應激，有利于患者預后。

2 鎮痛效應

老年骨科疾患大多發病急，疼痛劇烈，鎮痛不完善可導致術后下床活動延遲或者住院時間延長，不利于患者的早日康復。多項醫學研究表明，右美托咪定作用于脊髓和脊髓上水平，有一定的鎮痛效應，即使單獨使用右美托咪定時也有明顯的鎮痛作用[9]。超前鎮痛是圍術期多模式鎮痛的重要內容，盛大為[10]的實驗表明右美托咪定用于超前鎮痛可以發揮顯著的鎮痛效果，降低術后疼痛發生率，明顯提高患者舒適度，顯著改善患者生活質量。Kissn[11]認為其機制可能是通過阻斷損傷部位至脊髓的向心束，從而避免中樞神經受到傷害性刺激。右美托咪定與阿片類藥物的協同作用，可以減少阿片類藥物的用量或者延長其作用時間，還可減少阿片類藥物所引起的惡心、嘔吐的發生率[12-14]。減少阿片類藥物的劑量，這也是ERAS的共識。近幾年來，隨著可視化技術的發展，超聲引導下神經阻滯應用越來越廣泛。Sandhya A等[15]報道了在臂叢神經阻滯時，在0.375%布比卡因中加入右美托咪定比單獨使用布比卡因阻滯起效時間更短，阻滯時程更長，可以顯著降低術后疼痛，并且使患者得到充分的鎮靜，麻醉效果滿意。與其他神經阻滯輔助劑相比，右美托咪定還通過調節肥大細胞脫顆粒，一定程度上降低局麻藥物的神經毒性，具有一定的神經保護作用[16]。另外，右美托咪定可能具有局部鎮痛作用，但其作用強度較弱。Al-metwali等[17]在關節鏡手術后局部注射右美托咪定后，發現其首次對鎮痛藥需求時間遠遲于對照組和靜脈注射右美托咪定組，術后對鎮痛藥需求量也遠低于另外兩組，姚敏等[18]再重復該實驗后也得到了相同的結果。右美托咪定獨特的藥理作用方便麻醉醫生更好的進行疼痛管理，有其一定的優勢。

3 抗炎效應

機體良好的免疫狀態是決定患者預后轉歸的重要因素，老年患者由于機體各器官功能衰退，各臟器生理儲備功能低下，對創傷及疾病耐受力低，而手術麻醉和一些術后鎮痛方式會進一步抑制機體免疫功能，因此提高患者的免疫抗炎能力，避免過強的炎癥反應，尤其是在一些創傷大、時間長的骨科手術（比如脊柱手術）中盡可能減輕患者的炎癥反應就顯得十分必要。目前關于右美托咪定具有抗炎作用的報道越來越多，有研究[19-21]發現右美托咪定用于脂多糖導致急性肺損傷的大鼠，能有效抑制肺的炎癥反應，并且與劑量呈相關性，隨著劑量增大的抗炎效應增強。Liu Z等[22]觀察到，右美托咪定能降低敗血癥大鼠血漿中TNF-α、IL-6水平，降低大鼠體內炎癥反應，這與樓瑩瑩等[23]在老年患者全髖置換術中的研究結果是一致的。右美托咪定抗炎機制比較復雜，其具體機制尚未闡明，可能有以下兩種種機制：①激活膽堿能抗炎通路，右美托咪定能激活腎上腺素α2受體抑制交感興奮，激活膽堿能抗炎通路，調控炎癥因子水平[24]，快速顯著的降低TNF-α、CRP等炎癥因子釋放，調控炎癥反應。②右美托咪定可以下調核因子κB所調控的抗炎因子表達途徑，對TNF-α、IL-6、IL-1β的表達進行調控，降低炎癥因子水平[25]。以上證據表明，右美托咪定有一定的抗炎作用，降低了機體的炎癥反應，可能有利于患者預后，促進患者早日康復。

4 抗缺血再灌注損傷

人體四肢血管數量多，在骨科的四肢手術中，為了減少出血和提供清晰的術野，止血帶使用非常廣泛。但使用止血帶后，神經受壓和缺血會引起中樞痛覺神經核團激活，激活交感神經反應，兒茶酚胺類物質增多，導致過度動力型心血管反應[26]，往往給麻醉醫生術中管理帶來困難。現代醫學認為，患者圍術期血流動力學波動程度與預后呈直接相關性，波動范圍越小則預后越好。以往通常加深麻醉深度來處理這種反應，但療效不佳且松止血帶后易引起循環波動。劉定一等[27]發現可樂定可以顯著的降低手術期間體內兒茶酚胺濃度，改善血流動力學波動。理論上右美托咪定的中樞性抗交感作用可以抑制由C纖維進入脊髓背角引起的交感興奮，可以一定程度上抑制止血帶所帶來的這種過度動力型心血管反應[27]，李永華等[28]的研究也證實了這一點。老年患者由于血管彈性下降，血供狀況不佳，使用止血帶后會進一步阻斷血供，導致阻斷以下機體組織缺血缺氧，產生大量代謝產物蓄積；肢體血液供應恢復以后，生成大量氧自由基，釋放大量炎癥因子，激活級聯炎癥反應，造成缺血再灌注損傷，進而損傷心、肺等遠隔的器官。老年患者大多合并心肺基礎疾病，這會進一步的降低患者的心肺功能，甚至威脅生命。陸斌等[29]發現靜脈輸注右美托咪定負荷量1 g/kg（輸注時間為10 min），維持劑量為0.5 μg/（kg·h），輸注至術畢，可顯著降低血漿中炎癥因子、MDA和SOD的含量，顯示右美托咪定可以減輕缺血再灌注損傷，可能對患者預后是有利的。

5 預防POCD

術后認知功能障礙（POCD）是指術前無精神障礙的患者在接受手術或者麻醉以后所表現出來的精神、注意、學習等認知功能的改變，是老年患者常見的術后神經系統并發癥。高齡是公認的術后譫妄的獨立危險因素，有資料表明入院患者時譫妄發生率為14%，隨著住院時間的延長發生率增長為6%～56%，術后高齡患者譫妄發生率為15%～53%，即使在術后3個月，70歲以上的患者POCD的發生率仍然有14%[30]。目前認為POCD是在老年患者神經系統功能退化的基礎上由麻醉和手術所誘發的神經功能退行性改變，受年齡、手術麻醉、藥物、受教育程度、圍術期并發癥等多種因素共同影響。目前許多資料顯示[31]，炎癥反應在術后認知功能障礙中起到重要作用，炎癥因子全部或部分透過血腦屏障，影響突觸功能，進而引起中樞神經系統炎癥反應，造成術后認知功能受損，而目前動物實驗提示右美托咪定有多種機制產生良好的腦保護作用。Hoffman WE等[32]發現右美托咪定可劑量依賴性的減輕SD大鼠外周血兒茶酚胺水平，降低腦缺血損傷。Qian XL等[33]也發現右美托咪定可以顯著抑制老年小鼠脾切除后海馬中IL-1β、TNF-α、caspase-3的表達。徐珊珊[34]對100例老年患者進行了隨機對照試驗，發現右美托咪定可以改善腦氧代謝，預防術后早期認知功能障礙，效果顯著。實際臨床工作中，醫務工作者應高度警惕POCD的發生，術前積極關注治療老年患者的基礎疾病，調整其生理狀況，盡可能的讓患者以最佳狀態接受手術。術中應選擇既能滿足手術要求又盡可能簡單的麻醉方式，減輕麻醉對患者的影響。術后應及時評估其認知狀況，對患者預后有重要意義。右美托咪定在預防POCD方面其獨特的優點，為臨床麻醉提供了新思路。

6 預防術后寒戰

術后寒戰是手術麻醉后常見體溫調節反應，為機體對溫度降低的一種生理調節現象。大部分學者認為[35-36]，寒戰的發生與體溫調節機制及低溫刺激相關，由麻醉藥物、血液的喪失、術中大量冷生理鹽水沖洗、手術時間長等多種因素共同導致，當溫度達到一定閾值時即引起血管收縮發生寒戰。術后寒戰會產生一系列不良反應，如切口離開，加重患者耗氧，延長麻醉復蘇時間，引起血流動力學的改變，加重患者心臟負荷，甚至引起嚴重的心血管并發癥，因此預防術后寒戰對本身多合并有基礎疾病的老年患者有重要意義。右美托咪定可與脊髓α2受體結合時，起到可喚醒的鎮靜作用，可降低術后寒戰等級，效果顯著。國外學者發現[37-38]靜脈給予1 μg/kg右美托咪定可以顯著降低術后寒戰等級，當血漿濃度為0.4 ng/mL可以降低寒戰閾值2℃左右。王怡[39]的臨床實驗發現，給予0.5 μg/kg右美托咪定較1 mg/kg曲馬多預防術后寒戰效果更佳。其機制可能為作用于鉀離子通道，促進鉀離子內流從而使神經細胞極化，降低神經沖動傳導，抑制體溫調節中樞[40]。以往通常用曲馬多來預防寒戰，但易出現惡心、嘔吐、心動過緩的并發癥，有部分老年患者不能耐受。而在使用右美托咪定預防術后寒戰時，對呼吸系統及循環系統影響輕微，極少引起惡心嘔吐等不良反應，安全性良好，應值得在臨床上推廣。

7 小結

隨著社會老年化進程的加速，人們對手術舒適化的要求提高，手術越來越復雜，對麻醉管理要求越來越高。老年患者作為骨折的高發群體，其特殊的生理病理狀態更是為麻醉管理帶來了一定的困難。目前關于右美托咪定在老年患者診斷和治療應用的報道很多，均顯示其有良好的優越性。右美托咪定作為一種新型的鎮靜藥物，具有良好的鎮靜、鎮痛、抗焦慮、預防術后寒戰、譫妄等作用，且沒有明顯的呼吸循環抑制等副作用，可以安全的使用于老年骨科患者，顯著改善患者的生活質量，應值得臨床推廣應用。但值得我們特別重視的是，對于生理性儲備極差的老年患者，使用中應特別謹慎選擇劑量和給藥方式，觀察患者是否出現劇烈循環波動等不良反應，及時調整用藥方案，避免惡性事件的發生。得益于右美托咪定優秀的藥理特點，我們有理由相信隨著學者和臨床醫師對右美托咪定應用范圍及安全性更深入的研究，該藥在未來會在老年骨科患者的應用上發揮更大的價值。

[參考文獻]

[1] 楊靜，吳友平，屠偉峰.腸手術中右美托咪定保護作用的研究進展[J].臨床麻醉學雜志，2018，（1）：92-94.

[2] Shirasaka T，Iwasaki T，Hosokawa N，et al. Effects of landiolol on the cardiovascular response during tracheal extubation[J].Anesthesia，2008，22（3）：322-325.

[3] 邵兆軍.術后譫妄發生機制的研究進展[J].繼續醫學教育，2017，31（5）：93-95.

[4] Kaur N，Goneppanavar U，Venkateswaran R，et al.Comparative effects of buprenorphine and dexmedetomidine as adjuvants to bupivacaine spinal anaesthesia in elderly male patients undergoing transurethral resection of prostrate：A Randomized prospective study[J].Anesthesia Essays & Researches，2017，11（4）：886-891.

[5] 李煜，張永福，賴國忠，等.右美托咪定對腹腔鏡手術圍術期血兒茶酚胺及血流動力學的影響[J].中國微創外科雜志，2011，11（2）：119-122.

[6] Vora KS，Ushma B，Shah VR，et al.The effects of dexmedetomidine on attenuation of hemodynamic changes and there effects as adjuvant in anesthesia during laparoscopic surgeries[J].Saudi Journal of Anaesthesia，2015，9（4）：386-392.

[7] 夏麗花，賀濤，伍國芳，等.右美托咪定在老年髖關節置換術中鎮靜及遺忘效果的臨床觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2017，38（18）：2126-2128.

[8] Sim JH，Yu HJ，Kim ST.The effects of different loading doses of dexmedetomidine on sedation[J]. Korean Journal of Anesthesiology，2014，67（1）：8-12.

[9] 鮑勃·楊，熙贊·康，斯妍娜，等.右美托咪定的實驗研究和臨床應用（英文）[J]. 臨床麻醉學雜志，2011，27（10）：1034-1040.

[10] 盛大衛.右美托咪定超前鎮痛和自控鎮痛聯合應用于骨科下肢手術[J].臨床和實驗醫學雜志，2016，15（21）：2160-2162.

[11] Kissin I.Preemptive analgesia at the crossroad[J].Anesthesia & Analgesia，2005，100（3）：754.

[12] Saadawy I，Boker A，Elshahawy MA，et al. Effect of dexmedetomidine on the characteristics of bupivacaine in a caudal block in pediatrics[J]. Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2009，53（2）：251-256.

[13] Kohli U，Muszka M，Sofowora，GG，et al. Effects of variation in the human alpha-2A and alpha-2C adrenoceptor genes on cognitive tasks and pain perception[J]. Eur J Pain，2009，14（2）：154-159.

[14] Pestieau SR，Quezado ZM，Johnson YJ，et al. High-dose dexmedetomidine increases the opioid-free interval and decreases opioid requirement after tonsillectomy in children[J].Can J Anaesth，2011，58（6）：540-550.

[15] Sandhya A，Ritu A，Praveen G. Dexmedetomidine prolongs the effect of bupivacaine in supraclavicular brachial plexus block[J].Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology，2014，30（1）：36-40.

[16] Tüfek A，Kaya S，Tokg？觟z O，et al. The protective effect of dexmedetomidine on bupivacaine-induced sciatic nerve inflammation is mediated by mast cells[J].Clinical & Investigative Medicine，2013，36（2）：95-102.

[17] Al-Metwalli RR，Mowafi HA，Ismail SA，et al. Effect of intra-articular dexmedetomidine on postoperative analgesia after arthroscopic knee surgery[J]. British Journal of Anaesthesia，2008，101（3）：395-399.

[18] 姚敏，張兆平，房寧寧，等.關節腔內給予右美托咪定對膝關節鏡術后鎮痛的影響[J].臨床麻醉學雜志，2012， 28（09）：896-898.

[19] Taniguchi T，Kurita A，Kobayashi K，et al.Dose-and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Anesthesia，2008，22（3）：221-228.

[20] Lai YC，Tsai PS，Huang CJ. Effects of dexmedetomidine on regulating endotoxin-induced up-regulation of inflammatory molecules in murine macrophages[J].Journal of Surgical Research，2009，154（2）：212-219.

[21] Xie C，Wang Z，Tang J，et al.The effect of dexmedetomidine post-treatment on the inflammatory response of astrocyte induced by lipopolysaccharide[J]. Cell Biochemistry & Biophysics，2015，71（1）：407-412.

[22] Liu Z，Wang Y，Wang Y，et al. Dexmedetomidine attenuates inflammatory reaction in the lung tissues of septic mice by activating cholinergic anti-inflammatory pathway[J].International Immunopharmacology，2016，35：210-216.

[23] 樓瑩瑩，盧盛位.右美托咪定對全髖置換術患者血清TNF-α、IL-6和IL-1β的影響[J].中國現代醫生，2014， 52（11）：4-6.

[24] Egea J，Buendia I，Parada E，et al. Anti-inflammatory role of microglial alpha7 nAChRs and its role in neuroprotection[J]. Biochemical Pharmacology，2015，97（4）：463-472.

[25] Yang YF，Peng K，Liu H，et al. Dexmedetomidine preconditioning for myocardial protection in ischemia-reperfusion injury in rats by downregulation of the HMGB1-TLR4-NF-κB signaling pathway[J]. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology，2016，44（3）：353.

[26] Zalunardo MP，Serafino D，Szelloe P，et al.Preoperative clonidine blunts hyperadrenergic and hyperdynamic responses to prolonged tourniquet pressure during general anesthesia[J].Anesthesia & Analgesia，2002，94（3）：615-618.

[27] 劉定一，呂志平，劉敏，等.硬膜外氯胺酮復合可樂定對髖關節置換術患者應激反應的影響[J].西部醫學，2009， 21（6）：977-979.

[28] 李永華，陳巍，羊黎曄，等.右美托咪定抑制全麻下止血帶相關反應的臨床研究[J].臨床麻醉學雜志，2014，30（2）：118-121.

[29] 陸斌，張序忠，胡世特，等.右美托咪定對肢體缺血再灌注致患者肺損傷的影響[J].中華麻醉學雜志，2014，34（9）：1045-1047.

[30] 鄭玉珍，劉海根.術后譫妄的研究進展[J].中國處方藥，2017，15（10）：14-16.

[31] Salminen A，Ojala J，Kauppinen A，et al. Inflammation in Alzheimer's disease：Amyloid-beta oligomers trigger innate immunity defence via pattern recognition receptors[J].Progress in Neurobiology，2009，87（3）：181.

[32] Hoffman WE，Kochs E，Werner C，et al. Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat. Reversal by the alpha 2-adrenergic antagonist atipamezole[J]. Anesthesiology，1991，75（2）：328-332.

[33] Qian XL，Zhang W，Liu MZ，et al. Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J].European Journal of Pharmacology，2015，746：206.

[34] 徐姍姍.鹽酸右美托咪定對老年患者手術后早期認知功能的影響及作用機制[J].臨床醫藥文獻電子雜志，2017，4（72）：14185-14188.

[35] Eydi M，Golzari SE，Aghamohammadi D，et al.Postoperative management of shivering：A comparison of pethidine vs. ketamine[J]. Anesthesiology & Pain Medicine，2014， 4（2）：e15499.

[36] Golembiewski J.Pharmacological management of perioperative shivering[J]. Journal of Perianesthesia Nursing，2015，30（4）：357-359.

[37] Doufas AG，Lin CM，Suleman MI，et al. Dexmedetomidine and meperidine additively reduce the shivering threshold in humans[J].Stroke，2003，34（5）：1218.

[38] Bicer C，Esmaoglu A，Akin A，et al. Dexmedetomidine and meperidine prevent postanaesthetic shivering[J]. European Journal of Anaesthesiology，2006，23（2）：149-153.

[39] 王怡.曲馬多與右美托咪定緩解全身麻醉術后寒戰的臨床效果比較[J].醫學綜述，2016，22（21）：4348-4350.

[40] Tobias JD.Bradycardia during dexmedetomidine and therapeutic hypothermia[J]. Journal of Intensive Care Medicine，2008，23（6）：403.

（收稿日期：2018-02-13）